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La enfermedad arterial coronaria (EAC) y el infarto son la principal causa de muerte en mujeres luego de los 60 años. Una mujer de 50 años tiene alrededor de un 50% de probabilidades en la vida de tenerla y de un 30% de probabilidad de morirse de una enfermedad cardiaca (1). El infarto continua siendo una causa de incapacidad y de muerte en mujeres y datos recientes de que 1 de 6 mujeres en países occidentales se morirán de un infarto (2). Es importante recordar que en todas las categorías la enfermedad cardiovascular en mujeres tiene un peor pronóstico al compararla con los hombres, especialmente en diabéticos. Así, en contraste con las creencias comunes de que las mujeres son "inmunes" a las enfermedades cardio vasculares, tiene sentido entonces el que las medidas preventivas para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares, deben ser implementadas en mujeres así como son en hombres.
La incidencia de EAC e infarto se eleva luego de la menopausia. Este proceso va paralelo con cambios metabólicos que se adicionan para crear un perfil de riesgo desfavorable para enfermedad cardiovascular (3). Este síndrome metabólico de la menopausia, que incluye ganancia de peso y cambios en los lípidos, resistencia a la insulina y función endotelial, así como un incremento en los niveles de homocisteina, Lp(a) y varios factores de coagulación, pueden de alguna manera ser atribuidos a la deficiencia de estrógenos, y pueden ser reversibles al seguir una terapia de reemplazo hormonal (TRH). El tratamiento con estrógenos lleva a disminuir el colesterol LDL y elevar el colesterol HDL, una disminución en la resistencia a la insulina, homocisteina y Lp(a), y mejora la función endotelial (a través de mediadores tanto vasodilatadores como vasoconstrictores). Se debe mencionar que también pueden ocurrir cambios metabólicos adversos, tales como un incremento en los triglicéridos, la proteína C-reactiva y en los factores procoagulantes.
Un completo balance entre los factores vasodilatadores y vasoconstrictores y mediadores mantiene la función vascular (4-5). La vasodilatación es en gran medida mediado por acetil-colina y la vasoconstricción está mediada por la endotelina. El proceso de envejecimiento incluye un desarreglo de la función vascular. Esto se hace evidente en los hombres en los 40, pero en mujeres ocurre solo luego de la menopausia, señalando el importante papel vascular de los estrógenos. Aparte de los efectos estrogénicos sobre la sintetasa del oxido nítrico, prostaciclinas y endotelinas, tiene también bloqueo de los canales de calcio y propiedades inhibitorias de EAC. Puesto que los estrógenos promueven la relajación vascular y niegan la contracción vascular, en la red resultante está disminuida la resistencia vascular e incrementado el flujo sanguíneo y la perfusión tisular. También, la menopausia está asociada con una relativa hipertrofia de las paredes vasculares y el septo, mientras que el reemplazo estrogénico reversa aquellas alteraciones anatómicas (6). Los hallazgos mencionados están también en línea con el efecto anti-isquémico de los estrógenos reportado en varios estudios (7).
El grosor de la intima-media de la carótida, evaluado por ultrasonografía de modo B, es considerado como un buen marcador también para la arterioesclerosis coronaria. Muchos estudios que han investigado el riesgo de infarto o el riesgo de infarto miocárdico, usan este parámetro. Varias investigaciones grandes han demostrado que la menopausia está asociada con el grosor de las paredes de las arterias carotídeas, mientras que el reemplazo hormonal fue asociada con una media-intima delgada (8-9). Estos datos apuntan a un efecto protector de las hormonas posiblemente a través de la retardación en la formación de un ateroma. Hasta ahora estábamos discutiendo puntos finales secundarios y el desarrollo de ateromas. Pero está haciendo la TRH algo a los ateromas establecidos? El Estudio ARE (Arterioesclerosis y Reemplazo Hormonal) busco dentro de estos temas al realizar angiogramas coronarios repetidos antes de iniciar la TRH y luego de 3.5 años de seguimiento (10). La conclusión del estudio fue que la progresión de la arteriesclerosis coronaria en este periodo fue la misma para las usuarias de hormonas como para las no usuarias. Otro importante estudio reciente evaluó el efecto de la terapia hormonal oral sobre la progresión de la areterioesclerosis carotídea en mujeres sanas con un engrosamiento de la media íntima(>1 mm) establecido en la basal (11). Al final de 48 semanas de seguimiento, los cambios en el grosor de la pared fueron similares para las mujeres que usaban hormonas y las del grupo control que no usaban hormonas. En contraste con los resultados de ese estudio, otro estudio mostró que la progresión de la arteriesclerosis carotídea subclínica durante un seguimiento de 2 años fue significativamente más lento en usuarias de estradiol que en el grupo placebo (12). Parece por lo tanto, que en el reemplazo hormonal puede retardar el desarrollo de placas ateroescleróticas cuando el endotelio está aún i ntacto, pero una vez la mujer tiene ya una arterioesclerosis arterial establecida el tratamiento con estrógenos probablemente tendrá un menor efecto o ninguno en cuanto a su progresión. Un grupo de estudios en micos aportó resultados que apoyan este concepto (13).
Por razones prácticas lo que realmente importa es si sí o no la TRH reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se han realizado muchos estudios sobre este tema, la mayoría de los cuales han mostrado un efecto benéfico de la TRH, principalmente una disminución en el riesgo de EAC con el uso de hormonas (14). Es importante anotar que casi todos estos estudios fueron observacionales. El estudio más grande publicado sobre prevención primaria es el Estudio de Salud de las Enfermeras en los Estados Unidos, en el cual 70.000 PMW participaron (15). El riesgo relativo de un evento coronario mayor sobre un periodo de seguimiento a veinte años fue de 0.54 para las usuarias de estrógenos. Los resultados en relación a la TRH y el riesgo de infarto fueron problemáticos puesto que ha diferencia del caso de la EAC, las mujeres usando estrógenos conjugados a altas dosis o la estándar tenían un significativo riesgo incrementado de infarto, mientras que aquellas con bajas dosis de estrógenos estaban protegidas de un infarto. El Estudio II para prevención de cáncer evaluó la mortalidad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas sanas (16). La cohorte fue numerosa - alrededor de 290.000 participantes - y el período de seguimiento fue de doce años. Un 12% había usado hormonas alguna vez y un 22% eran usuarias pasadas. Durante el seguimiento alrededor de 31.000 mujeres murieron. El uso de hormonas se asoció a un 34% de reducción del riesgo de EAC y con un 19% de reducción del riesgo de infarto. Una publicación reciente de el Estudio de Salud de las Enfermeras pone la cardioprotección de la TRH en una perspectiva diferente (17). El artículo analiza los casos en la incidencia de EAC en USA desde 1980 hasta 1994. El Estudio sugiere que una disminución del 31% en la incidencia de EAC durante este período es el resultado de una mejoría en los hábitos dietarios, el fumar menos, y en tercer lugar un incremento en el uso de hormonas en la postmenopausia.
Pero en esta era de la medicina basada en la evidencia esperamos el tener respuestas definitivas sobre la prevención de la TRH sólo con estudios adecuadamente diseñados, doble ciego, y placebo controlados. De estas investigaciones fue el Estudio de Reemplazo Estrógenos/Progestinas y Corazón (HERS) (18). Este estudio incluyó 2763 mujeres menores de 80 años (promedio de 67 años) que tuvieran una EAC documentada. Las mujeres fueron randomizadas con hormonas (Premarin 0.0625 mg más AMP 2.5 mg al día) o placebo con cinco años de seguimiento. Los resultados de este estudio fueron sorprendentes: no hubo diferencia entre el grupo placebo y de TRH sobre la mortalidad total y cardiaca, y sobre la incidencia de IM y derrame, a pesar de una disminución en el colesterol LDL y un incremento del colesterol HDL en las usuarias de hormonas. Adicionalmente, el grupo de TRH presentó más tromboembolismos venosos. Estos datos del estudio HERS han abierto el debate acerca del uso o no de dar reemplazo hormonal a largo plazo - como tratamiento profiláctico para enfermedad cardiaca - es realmente aceptable. Estos datos se hicieron más fuertes luego de la terminación prematura de la rama combinada continua del Estudio Iniciativa de la Salud de la Mujer (WHI) (19). Este estudio de prevención primaria con 16000 mujeres no demostró ningún beneficio cardiovascular para las usuarias de hormonas luego de cinco años de seguimiento, y de hecho hubo más eventos entre las usuarias. El esperado alto riesgo de cáncer de mama fue aparente así como en estudios previos. Los resultados de el HERS y del WHI parecen estar creando una sombra sobre el uso de la TRH y la cardioprevención, causando un pánico innecesario en el público principalmente debido a mala información. Ambos estudios reclutaron mujeres alrededor de los 60´s , por lo cual estos datos no deben ser extrapolados a la menopausia temprana. Ambos estudios utilizaron Prempro, una específica combinación ECE/MPA, por lo tanto debemos ser cuidadosos en generalizar estos datos a todas las pre paraciones hormonales.
Así que dónde nos encontramos en el año 2002? Cómo resumimos los datos epidemiológicos y clínicos?
Los efectos cardiovasculares de los esteroides sexuales femeninos tienen muchas caras y son muy complejos. Diferentes situaciones, diferentes órganos blanco y diferentes regímenes terapéuticos pueden producir diferentes efectos de los estrógenos y progestinas. Además, la interpretación de los estudios poblacionales puede ser problemática por si misma, debido a lo confusos y parcialidad involucradas, y también a las fallas metodológicas que se descubren luego de casualidad. Parece por lo tanto, que en tan complicada situación el hacer conclusiones definitivas y guías de manejo es una tarea casi que imposible. Mi sugerencia a los clínicos es el tratar y seguir la principal corriente de los datos clínicos mirando el cuadro general más que los pequeño detalles y el tratar de individualizar la terapia para así maximizar los beneficios y minimizar los riego y las reacciones adversas.
Mientras la eficacia confirmada de la TRH en reducir los síntomas menopáusicos nunca ha sido puesta en duda, y la osteoprotección continúa siendo una consideración principal para TRH, debemos seguir estas indicaciones. Prescribir hormonas para la prevención de EAC o derrames es fuertemente desaconsejable.
References
1) Grady D, Rubin SM, Petiti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-1037.
2) Bonita R, Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-344.
3) Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecological Endocrinology. 1997;11:341-355.
4) Mendelsohn ME, Karas RH. Mechanisms of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
5) Austin CE. Chronic and acute effects of oestrogens on vascular contractility. J Hypert 2000;18:1365-1378.
6) Pines A, Fisman EZ, Levo Y, et al. Menopause-induced changes in left ventricular wall thickness. Am J Cardiol 1993;72:240-241.
7) Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993;342:133-136.
8) Dobs AS, Nieto FJ, Szklo M, et al. Risk factors for popliteal and carotid wall thickness in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1999;150:1055-1067.
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10) Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-529.
11) Angerer P, Stork S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:262-268.
12) Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-953.
13) Mikkola TS, Clarckson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605-619.
14) Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998;19:55-72.
15) Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-941.
16) Rodriguez C, Calle EE, Patel AV, et al. Effect of body mass on the association between estrogen replacement therapy and mortality among elderly US women. Am J Epidemiol 2001;153:145-152.
17) Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000;343:530-537.
18) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary artery disease in post menopausal women. JAMA 1998;280:605-613.
19) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits from the women's Health Initiative in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333.
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