Estudios Actuales
En los últimos años, desde que el término SERMs (moduladores selectivos del receptor estrogénico) fue acuñado, los estudios y los usos de estas moléculas se han acelerado a una velocidad nunca imaginada.
Los SERMs son una clase de compuestos que han sido desarrollados con el objetivo de mantener los efectos benéficos de la Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) sobre el tejido óseo y cardiovascular, pero no sus efectos estimulantes sobre mama y útero. Actualmente hay dos SERMs químicamente diferentes, que han sido aprobados para el uso clínico, el tamoxifeno y el raloxifeno.
Cada SERM produce cambios estructurales diferentes en los receptores estrogénicos alfa y beta, que son los responsables en definitiva de estimular o reprimir la actividad de genes de transcripción de los estrógenos. Esta es la razón por la cual cada SERM tiene una actividad estrogénica o antiestrogénica específica.
Las Autoridades de Salud Americanas y Europeas, han aprobado el uso de los SERMs en el tratamiento del cáncer de mama (tamoxifeno y Toremifeno), para la quimioprevención del cáncer de mama (Tamoxifeno) y también de la osteoporosis (raloxifeno). Sin embargo, también tienen efectos secundarios. El tamoxifeno incrementa el cáncer de endometrio y el tamoxifeno, toremifeno y el raloxifeno aumentan los accidentes tromboembólicos.
La búsqueda de nuevos SERMs tiene que ir en un profundo conocimiento de los SERMs que tenemos actualmente y de esta manera obtener un SERM ideal, que será el que tenga un efecto positivo sobre el hueso, regule el metabolismo lipídico resultando una relación positiva del HDL:LDL, y que mejore la inestabilidad vasomotora mientras que a la vez no estimule el endometrio ni la mama.
Los médicos han aceptado ya el término SERM e identificado unas indicaciones y deseando encontrar otras. Ese es el porque hay grandes expectativas por los resultados de las investigaciones clínicas que se están llevando a cabo con los SERMs actuales, y por el desarrollo de nuevos SERMs. Hay actualmente dos estudios en fase 3 de investigación, el acetato de basedoxifeno y el lasofoxifeno.
SERMS actuales
Tamoxifeno
Es el primer SERM aceptado para el tratamiento de cáncer de mama. Es más efectivo en mujeres pre y post menopáusicas con cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos. Desde 1998, se usa también para la quimioprevención de cáncer de mama. Sin embargo, tiene también algunos efectos secundarios como los accidentes tromboembólicos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio y las cataratas. Verdaderamente, varios estudios han mostrado que el tamoxifeno tiene acciones agonistas estrogénicas sobre el esqueleto y el metabolismo lipídico en las mujeres post menopáusicas. Aunque, debido a su uso a largo plazo esta asociado con un incremento del riesgo de cáncer de endometrio, el tamoxifeno no puede ser usado ampliamente en mujeres post menopáusicas sanas, lo cual ha llevado al desarrollo de nuevas moléculas sin estos efectos colaterales.
Raloxifeno
Una molécula no esteroidea benzotifena la cual ha sido ampliamente estudiada en estudios de investigación en fase II y III. Se usa para la prevención y tratamiento de la osteoporosis en la post menopausia. Tiene efectos estrogénicos sobre el hueso y el metabolismo lipídico pero se comporta como un completo antiestrógeno en mama y endometrio.
En la prevención de la pérdida de hueso y fracturas vertebrales en la post menopausia, el efecto del raloxifeno se ha demostrado en varios estudios randomizados, doble ciego, comparado contra placebo.
Efectos secundarios comunes relacionados con el uso del raloxifeno incluyen los sofocos y los calambres en piernas. El efecto secundario más serio es el tromboembolismo venoso.
El Multiple outcomes of raloxifene evaluation (MORE), fue un estudio con mujeres post menopáusicas con osteoporosis tratadas con placebo o raloxifeno a 60 mgs/día (n= 2.576 2557). Los resultados a los 4 años fueron que el raloxifeno disminuía significativamente el riesgo de fracturas vertebrales en un 34% de las mujeres con osteoporosis y fracturas vertebrales previas y en un 49% en mujeres con osteoporosis sin fracturas vertebrales previas. Este efecto se acompaño por una disminución de los marcadores de recambio óseo. Este estudio se ha extendido en un nuevo estudio llamado el CORE.
Estudios actuales con raloxifeno
Estudio Ruth (El Uso del Raloxifeno para el corazón)
Ruth es un estudio internacional, multicéntrico, randomizado, doble ciego y placebo controlado en 10.101 mujeres post menopáusicas de 55 años o más años en 26 países. El final del estudio será en el año 2006. El objetivo del estudio es determinar el efecto del raloxifeno a 60 mgs, comparado con placebo, sobre eventos cardiovasculares mayores y cáncer de mama. Es un estudio en fase III.
Estudio Star (El Estudio de Tamoxifeno y Raloxifeno)
Es un estudio fase III actual sobre tamoxifeno y raloxifeno para la prevención del cáncer de mama y es uno de los más grandes estudios de prevención de cáncer de mama hasta hoy. Un total de 22.000 mujeres post menopáusicas entre 35 y 59 años con alto riesgo de cáncer de mama participarán en más o menos 400 centros de los Estados Unidos, Puerto Rico y Canadá.
El objetivo primario del estudio es el determinar si el raloxifeno a 60 mgs/día es más o menos efectivo que el tamoxifeno a 20 mgs/día para reducir significativamente la tasa de cáncer de mama invasivo en mujeres post menopáusicas de alto riesgo para cáncer de mama.
La toxicidad, efectos secundarios y calidad de vida de ambos también será n evaluados.
Nuevos SERMs en desarrollo
Droloxifeno
Es similar al tamoxifeno. Es un potente antiestrogénico del tejido mamario. Los resultados de investigaciones de fase II en mujeres con cáncer de mama avanzado han encontrado una respuesta del 17-31%, 30-44% y de 31-42% dependiendo si la dosis es de 20, 40 o 100 mgs/día de draloxifeno. Los efectos secundarios de estos estudios fueron sofocos, sequedad vaginal, embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda.
Idoxifeno
Es un nuevo SERM con una menor poder estrogénico y una mayor actividad antiestrogénica que el tamoxifeno.
Arzoxifeno
Es un nuevo análogo del benzotiofeno similar al raloxifeno. Estudios preclínicos han encontrado un efecto antiestrogénico sobre mama y útero y un efecto estrogénico sobre hueso y lípidos. En estudios de fase I, los sofocos fueron el efecto secundario más frecuente. En la actualidad se están realizando ensayos clínicos en fase II y III.
Basedoxifeno
Es un SERM de tercera generación, que ha mostrado también en estudios preclínicos ser un SERM estrogénico sobre hueso y sistema cardiovascular y antiestrogénico sobre tejido mamario y útero.
Datos preclínicos de estudios han demostrado que el basedoxifeno actúa selectivamente como un agonista estrogénico sobre el esqueleto y sistema cardiovascular mientras que tiene poco o ningún efecto sobre el útero.
Lasofoxifeno
Es un SERM muy esperanzador con efectos positivos sobre hueso y metabolismo lipídico y sin efectos sobre útero. Actualmente hay estudios en marcha de fase III.
Ospemifeno
Es un nuevo SERM desarrollado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Se tienen actualmente los resultados de tres investigaciones clínicas, dos en fase I y uno en fase II.
Ha mostrado en mujeres post menopáusicas sanas un buen efecto sobre hueso y también disminuye el colesterol LDL y tiene un efecto similar al del raloxifeno sobre el endometrio.
El Futuro
Los SERMs no desplazarán en los próximos años el poder estrogénico de la TRH, pero son una alternativa para mujeres en las que la TRH está contraindicada, para las que no toleren los efectos secundarios o para las que la estén tomando por más de 4 años. Desde que el estudio WHY, los SERMs serán la elección para mujeres post menopáusicas que estén tomando TRH por más de 4 años. Seguiremos creyendo que los SERMs serán muy importantes no solo para la prevención y de tratamiento de la osteoporosis sino también para la prevención de cáncer de mama y de la enfermedad cardiovascular. Estamos expectantes por los efectos de los SERMs sobre el sistema nervioso central.
Cuando es posible, el tratamiento debe ser siempre individualizado para optimizar el tratamiento de cada mujer.
REFERENCIAS
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