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A doença arterial coronária (DAC) e o enfarte são a principal causa de morte em mulheres a partir dos 60 anos. Uma mulher de 50 anos tem cerca de 50% de probabilidades na vida de a vir a ter e de 30% de probabilidades de morrer de uma doença cardíaca (1). O enfarte continua a ser uma causa de incapacidade e de morte em mulheres e dados recentes mostram que 1 de 6 mulheres em países ocidentais morrerão de enfarte (2). É importante recordar que em todas as categorias a doença cardiovascular em mulheres tem um prognóstico pior comparado com os homens, especialmente em diabéticos. Assim, em contraste com as crenças comuns de que as mulheres são "imunes" às doenças cardiovasculares, faz então sentido que as medidas preventivas para reduzir o risco de doenças cardiovasculares, devem ser implementadas nas mulheres como são nos homens.
A incidência de DAC e enfarte aumenta com a menopausa. Este processo anda em paralelo com alterações metabólicas que se adicionam para criar um perfil de risco desfavorável para a doença cardiovascular (3). Este sindroma metabólico da menopausa, que inclui ganho de peso e alterações nos lipidos, resistência à insulina e função endotelial assim como um aumento nos níveis de homocisteina, Lp(a), e vários factores de coagulação, podem de alguma maneira ser atribuídos à deficiência de estrogéneos e podem ser reversíveis ao seguir uma terapia de substituição hormonal (TSH). O tratamento com estrogéneos diminui o colesterol LDL e eleva o colesterol HDL, diminui a resistência à insulina, homocisteina e Lp(a), e melhora a função endotelial (através de mediadores tanto vasodilatadores como vasocontractores). Note-se que também podem ocorrer alterações metabólicas adversas tais como um aumento nos triglicéridos, a proteína C-reactiva e nos factores procoagulantes.
Um equilíbrio completo entre os factores vasodilatadores e vasocontractores e mediadores mantém a função vascular (4-5). A vasodilatação é em grande parte mediada por acetil-colina e a vasocontracção é mediada pela endotelina. O processo de envelhecimento inclui uma alteração da função vascular. Isto torna-se evidente nos homens aos 40, mas nas mulheres ocorre só após a menopausa, assinalando o importante papel vascular dos estrogéneos. Além dos efeitos estrogénicos sobre a sintetasa do óxido nítrico, prostaciclinas e endotelinas, tem também bloqueio dos canais de cálcio e propriedades inibidoras de DAC. Uma vez que os estrogéneos promovem a relaxação vascular e negam a contracção vascular, na rede resultante é diminuída a resistência vascular e aumentado o fluxo sanguíneo e a profusão tessular. A menopausa também está associada com uma relativa hipertrofia das paredes vasculares e do septo, enquanto que a substituição estrogénica reverte estas alterações anatómicas (6). Os resultados mencionados estão também de acordo com o efeito anti-isquémico dos estrogéneos relatado em vários estudos (7).
A grossura da intima-medida da carótida, medida por ultrasonografia de modo B, é considerada como um bom marcador também para a arteriosclerose coronária. Muitos estudos que investigaram o risco de enfarte ou o risco de enfarte miocárdico, usam este parâmetro. Diversas investigações demonstraram que a menopausa está associada com a grossura das paredes das artérias carotídeas, enquanto que a substituição hormonal foi associada com uma medida-intima delgada (8-9). Estes dados apontam um efeito protector das hormonas possivelmente através do retardar na formação de um ateroma. Até agora estávamos a discutir pontos finais secundários e o desenvolvimento de ateromas. Mas está a TSH a fazer algo aos ateromas estabelecidos? O Estudo ERA (Arterioesclerose e Substituição Hormonal) investigou dentro destes temas ao realizar angiogramas coronários repetidos antes de iniciar a TSH e após 3,5 anos de seguimento (10). A conclusão do estudo foi que a progressão da arteriosclerose coronária neste período foi a mesma para as utilizadoras de hormonas e para as não utilizadoras. Outro importante estudo recente avaliou o efeito da terapia hormonal oral sobre a progressão da arteriosclerose carotídea em mulheres saudáveis com um engrossamento da medida íntima(>1 mm) estabelecido na basal (11). Ao fim de 48 semanas de seguimento, as alterações na grossura da parede foram semelhantes para as mulheres que usavam hormonas e as do grupo controle que não usavam hormonas. Em contraste com os resultados desse estudo, outro estudo mostrou que a progressão da arteriosclerose carotídea subclínica durante um seguimento de 2 anos foi significativamente mais lento em utilizadoras de estradiol que no grupo placebo (12). Parece por isso, que a substituição hormonal pode retardar o desenvolvimento de placas ateroescleróticas quando o endotélio está ainda intacto, mas uma vez que a mulher tenha já uma arteriosclerose arterial estabelecida o tratamento com estrogéneos provavelmente terá efeito menor ou nulo quanto à sua progressão. Um grupo de estudos em macacos mostrou resultados que apoiam este conceito (13).
Por razões práticas o que realmente importa é se sim ou não a TSH reduz o risco de doenças cardiovasculares. Realizaram-se muitos estudos sobre este tema, a maioria dos quais mostraram um efeito benéfico da TSH, principalmente uma diminuição no risco de DAC com o uso de hormonas (14). É importante notar que quase todos estes estudos foram observacionais. O maior estudo publicado sobre prevenção primária é o Estudo de Saúde das Enfermeiras nos Estados Unidos, no qual 70.000 PMW participaram (15). O risco relativo maior de um caso coronário sobre um período de seguimento a vinte anos foi de 0,54 para as utilizadoras de estrogéneos. Os resultados em relação à TSH e o risco de enfarte foram problemáticos uma vez que há diferença no caso da DAC, as mulheres que tomam estrogéneos conjugados a doses altas ou standard teriam um significativo risco aumentado de enfarte enquanto que aquelas com baixas doses de estrogéneos estavam protegidas de um enfarte. O Estudo II para prevenção do cancro avaliou a mortalidade cardiovascular em mulheres pósmenopáusicas saudáveis (16). O grupo foi numeroso - cerca de 290.000 participantes - e o período de seguimento foi de doze anos. 12% tinha usado hormonas alguma vez e 22% foram utilizadoras. Durante o seguimento cerca de 31.000 mulheres morreram. O uso de hormonas associou-se a 34% de redução do risco de DAC e com 9% de redução do risco de enfarte. Uma publicação recente do Estudo de Saúde das Enfermeiras coloca a cardioprotecção da TSH numa perspectiva diferente (17). O artigo analisa os casos na incidência de DAC nos USA desde 1980 até 1994. O Estudo sugere que uma diminuição de 31% na incidência de DAC durante este período é o resultado de uma melhoria nos hábitos alimentares, o fumar menos e em terceiro lugar um aumento no uso de hormonas na pós-menopausa.
Mas nesta era da medicina baseada na evidência esperamos ter respostas definitivas sobre a prevenção da TSH só com estudos adequadamente delineados, duplo cego, e placebo controlados. Destas investigações foi o Estudo de Substituição Estrogéneos/Progestinas e Coração (HERS) (18). Este estudo incluiu 2763 mulheres menores de 80 anos (média de 67 anos) que tiveram uma DAC documentada. As mulheres foram randomizadas com hormonas (Premarin 0.0625 mg mais AMP 2.5 mg por dia) ou placebo com cinco anos de seguimento. Os resultados deste estudo foram surpreendentes: não houve diferença entre o grupo placebo e de TSH sobre a mortalidade total e cardíaca, e sobre a incidência de IM e derrame, apesar de uma diminuição no colesterol LDL e um aumento do colesterol HDL nas utilizadoras de hormonas. Adicionalmente, o grupo de TSH apresentou mais tromboembolismos venosos. Estes dados do estudo HERS abriram o debate acerca da questão de se dar ou não substituição hormonal a longo prazo - como tratamento profiláctico para doença cardíaca - é realmente aceitável. Estes dados tornaram-se mais fortes após o fim prematuro do grupo com terapêutica combinada contínua do Women´s Health Iniciative (WHI) (19). Este estudo de prevenção primária com 16000 mulheres não demonstrou nenhum benefício cardiovascular para as utilizadoras de hormonas após cinco anos de seguimento, e de facto houve mais casos entre as utilizadoras. O esperado alto risco de cancro da mama foi aparente assim como em estudos prévios. Os resultados do HERS e do WHI parecem estar a criar uma sombra sobre o uso da TSH e a cardioprevenção, causando um pânico desnecessário no público principalmente devido à má informação. Ambos os estudos recrutaram mulheres com cerca de 60 anos , razão pela qual estes dados não devem ser extrapolados à menopausa precoce. Ambos os estudos utilizaram Prempro, uma combinação específica ECE/MPA, e por isso devemos ser cuidadosos em generalizar estes dados a todos os preparados hormonais.
Assim sendo onde nos encontramos no ano 2002? Como resumimos os dados epidemiológicos e clínicos?
Os efeitos cardiovasculares dos esteróides sexuais femininos têm muitas caras e são muito complexos. Diferentes situações, diferentes órgãos brancos e diferentes regimes terapêuticos podem produzir diferentes efeitos dos estrogéneos e progestinas. Além disso, a interpretação dos estudos populacionais pode ser problemática por si mesma, devido às confusões e parcialidade envolvidas, e também às falhas metodológicas que se descobrem por casualidade. Parece portanto, que em tão complicada situação fazer conclusões definitivas e guias de manuseamento é uma tarefa quase que impossível. A minha sugestão aos clínicos é analisar e seguir a principal corrente dos dados clínicos observando mais o quadro geral que os pequenos detalhes e tratar de individualizar a terapia para assim maximizar os benefícios e minimizar os riscos e as reacções adversas.
Enquanto a eficácia confirmada da TSH em reduzir os sintomas menopáusicos nunca tenha sido posta em dúvida e a osteoprotecção continuar a ser uma consideração principal para TSH, devemos seguir estas indicações. Prescrever hormonas para a prevenção de DAC ou derrames é fortemente desaconselhável.
References
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4) Mendelsohn ME, Karas RH. Mechanisms of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
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6) Pines A, Fisman EZ, Levo Y, et al. Menopause-induced changes in left ventricular wall thickness. Am J Cardiol 1993;72:240-241.
7) Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993;342:133-136.
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11) Angerer P, Stork S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:262-268.
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15) Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-941.
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18) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary artery disease in post menopausal women. JAMA 1998;280:605-613.
19) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits from the women's Health Initiative in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333.
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