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Journal of American Medical Association
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Cardiovascular Disease Outcomes During 6.8 Years of Hormone Therapy
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II)
»1. Estudos Actuais
autor:
S. Palacios
Gynaecologist
Última Revisão: 26/02/2003
Nos últimos anos, desde que o termo SERMs (moduladores selectivos do receptor de estrogéneos) foi cunhado, os estudos e os usos destas moléculas aceleraram-se a uma velocidade nunca imaginada.
Os SERMs são uma classe de compostos que foram desenvolvidos com o objectivo de manter os efeitos benéficos da Terapia de Substituição Hormonal (TSH) sobre o tecido ósseo e cardiovascular, mas não os seus efeitos estimulantes sobre a mama e o útero. Actualmente há dois SERMs quimicamente diferentes, que foram aprovados para uso clínico: o tamoxifeno e o raloxifeno.
Cada SERM produz mudanças estruturais diferentes nos receptores estrogénicos alfa e beta, que são os definitivamente responsáveis pelo estímulo ou repressão da actividade de genes de transcrição dos estrogéneos. Esta é a razão pela qual cada SERM tem uma actividade estrogénica ou antiestrogénica específica.
As Autoridades de Saúde Americanas e Europeias, aprovaram o uso dos SERMs no tratamento do cancro da mama (tamoxifeno e toremifeno), para a prevenção quimio do cancro da mama (tamoxifeno) e também da osteoporose (raloxifeno). No entanto, também têm efeitos secundários. O tamoxifeno aumenta o cancro do endométrio e o tamoxifeno, toremifeno e o raloxifeno aumentam os acidentes tromboembólicos.
A busca de novos SERMs só é possível tendo um profundo conhecimento dos SERMs que possuímos actualmente e desta forma obter um SERM ideal, que será o que tenha um efeito positivo sobre os ossos, regule o metabolismo lipídico resultando uma relação positiva do HDL:LDL, e que melhore a instabilidade vasomotora sem que entretanto estimule o endométrio ou a mama.
Os médicos já aceitaram o termo SERM e identificaram umas indicações e desejam encontrar outras. É por isto que há grandes expectativas nos resultados das investigações clínicas que estão a ser levadas a cabo com os SERMs actuais, e no desenvolvimento de novos SERMs. Actualmente há dois estudos em fase III de investigação: o acetato de basedoxifeno e o lasofoxifeno.
SERMS actuais
Tamoxifeno
É o primeiro SERM aceite para o tratamento do cancro da mama. Tem mais efeito em mulheres pré e pósmenopáusicas com cancro da mama com receptores estrogénicos positivos. Desde 1998, usa-se também para a prevenção quimio do cancro da mama. No entanto, tem também alguns efeitos secundários, tais como os acidentes tromboembólicos, o aumento de risco de cancro do endométrio e as cataratas. Na realidade, vários estudos demonstraram que o tamoxifeno tem acções agonistas estrogénicas sobre o esqueleto e o metabolismo lipídico nas mulheres pósmenopáusicas. Todavia, devido ao facto do seu uso a longo prazo estar associado a um aumento de risco de cancro do endométrio, o tamoxifeno não pode ser usado em grande parte das mulheres pósmenopáusicas sãs, o qual resultou no desenvolvimento de novas moléculas sem estes efeitos colaterais.
Raloxifeno
Uma molécula não esteroide benzotifeno que foi em grande parte analisada em estudos de investigação em fase II e III. É usada na prevenção e tratamento da osteoporose na pós-menopausa. Tem efeitos estrogénicos sobre os ossos e no metabolismo lipídico mas comporta-se como um completo antiestrogéneo na mama e no endométrio.
Na prevenção da perda de osso e fracturas vertebrais na pós-menopausa, o efeito do raloxifeno provou ser, em vários estudos randomizados, duplamente cego, comparado com o placebo.
Os efeitos secundários comuns relacionados com o uso do raloxifeno incluem os afrontamentos e as cãibras nas pernas. O efeito secundário mais grave é o tromboembolismo venoso.
O Multiple outcomes of raloxifene evaluation (MORE), foi um estudo realizado com mulheres pósmenopáusicas com osteoporose tratadas com placebo ou raloxifeno a 60 mgs/dia (n= 2.576 2557). Os resultados ao fim de 4 anos revelaram que o raloxifeno diminuía significativamente o risco de fracturas vertebrais em cerca de 34% das mulheres com osteoporose e fracturas vertebrais prévias e em cerca de 49% das mulheres com osteoporose sem fracturas vertebrais prévias. Este efeito foi acompanhado por uma diminuição dos marcadores de substituição óssea. Este estudo estendeu-se a um novo estudo chamado CORE.
Estudos actuais com raloxifeno
Estudo Ruth (Uso do Raloxifeno para o coração)
Ruth é um estudo internacional, multicêntrico, ao acaso, duplamente cego e placebo controlado em 10.101 mulheres pósmenopáusicas de 55 anos ou mais em 26 países. O estudo ficará concluído no ano 2006. O objectivo do estudo é determinar o efeito do raloxifeno a 60 mgs, comparado com o placebo, sobre episódios cardiovasculares graves e cancro da mama. É um estudo em fase III.
Estudo Star (Estudo do Tamoxifeno e do Raloxifeno)
Trata-se de um estudo em fase III actual sobre tamoxifeno e o raloxifeno para a prevenção do cancro da mama e é um dos maiores estudos de prevenção do cancro da mama efectuado até hoje. Um total de 22.000 mulheres pósmenopáusicas entre os 35 e os 59 anos com alto risco de cancro da mama participarão em aproximadamente 400 centros dos Estados Unidos, Porto Rico e Canadá.
O objectivo primário do estudo é determinar se o raloxifeno a 60 mgs/dia é mais ou menos efectivo do que o tamoxifeno a 20 mgs/dia para reduzir significativamente a taxa de cancro da mama invasivo nas mulheres pósmenopáusicas com alto risco de cancro da mama.
A toxicidade, os efeitos secundários e a qualidade de vida de ambos também serão avaliados.
Novos SERMs em desenvolvimento
Droloxifeno
É semelhante ao tamoxifeno. É um potente antiestrogénico do tecido mamário. Os resultados de investigações de fase II em mulheres com cancro da mama avançado encontraram uma resposta de 17-31%, 30-44% e de 31-42% dependendo se a dose é de 20, 40 o 100 mgs/dia de draloxifeno. Os efeitos secundários destes estudos foram afrontamentos, secura vaginal, embolismo pulmonar e trombose venosa profunda.
Idoxifeno
É um novo SERM com menor poder estrogénico e maior actividade antiestrogénica do que o tamoxifeno.
Arzoxifeno
É um novo análogo do benzotiofeno semelhante ao raloxifeno. Estudos pré-clínicos encontraram um efeito antiestrogénico sobre a mama e o útero e um efeito estrogénico sobre os ossos e os lipidos. Em estudos de fase I, os afrontamentos foram o efeito secundário mais frequente. Actualmente estão a realizar-se ensaios clínicos em fase II e III.
Basedoxifeno
É um SERM de terceira geração, que mostrou igualmente em estudos pré-clínicos ser um SERM estrogénico sobre os ossos e o sistema cardiovascular e antiestrogénico sobre o tecido mamário e o útero.
Dados pré-clínicos dos estudos demonstraram que o basedoxifeno actua selectivamente como um agonista estrogénico sobre o esqueleto e o sistema cardiovascular embora tenha pouco ou nenhum efeito sobre o útero.
Lasofoxifeno
É um SERM muito animador com efeitos positivos sobre os ossos e o metabolismo lipídico e sem efeitos sobre o útero. Actualmente decorrem estudos em fase III.
Ospemifeno
É um novo SERM desenvolvido para a prevenção e tratamento da osteoporose. Actualmente possuímos os resultados de três investigações clínicas, duas em fase I e uma em fase II.
Demonstrou, em mulheres sãs pósmenopáusicas, um bom efeito sobre os ossos e também diminui o colesterol LDL e teve um efeito semelhante ao do raloxifeno sobre o endométrio.
O Futuro
Os SERMs não vão mudar o poder estrogénico da TSH nos próximos anos, mas são uma alternativa para as mulheres em que a TSH está contra-indicada, para as que não tolerem os efeitos secundários ou para as que a estejam a tomar há mais de 4 anos. Desde a conclusão do estudo WHY, os SERMs têm sido a escolha para mulheres pósmenopáusicas que estejam a tomar TSH há mais de 4 anos. Seguiremos acreditando que os SERMs serão muito importantes não só para a prevenção e tratamento da osteoporose como também para a prevenção do cancro da mama e de doenças cardiovasculares. Há grandes expectativas quanto aos efeitos dos SERMs sobre o sistema nervoso central.
Sempre que possível, o tratamento deve ser individualizado para optimizar o tratamento de cada mulher.
REFERÊNCIAS
1. Osborne CK, Zhao H and Fuqua SAW. Selective estrogen receptor modulators: structure, function and clinical use. J Clin Oncol, 2000; 18:3172-3186.
2. Early Breast Cancer Trialist´s Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet, 1998; 351:1451-1467.
3. Eajtell R, Adadri J, Harper K et al. The effects of raloxifene on incidence vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. 4 years results from the MORE trial. J Bone Mineral res 2000; 15: 5229.
4. Mosca L. Rationale and overview of raloxifene use for the Heart (RUTH) trial. Ann NY Acad Sci, 2001; 949:181-185.
5. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women´s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002, Vol 288: 321- 333.
6. Barret-Connor G, Grady D, Sashegyi A, Anderson P.Cox, et al. Raloxifene and cardiovascular events in women with osteoporosis. A 4 years results from the MORE trial. JAMA 2002;287:847-857.
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