Menopauza
Przekwitanie
i okres po menopauzie.
Jakość życia
Osteoporoza
Choroby układu
krążenia
Onkologia
Skóra i narządy zmysłu
Życie płciowe
Objawy Psychologiczne
Obecne badania
Kongresy
Powiązania
Linki
Kontakty
|
Choroba wieńcowa serca (CAD) i udar są podstawowymi przyczynami śmierci u kobiet po 60 r.ż. Kobieta 50-letnia ma około 50% życiowego prawdopodobieństwa rozwoju i około 30% prawdopodobieństwa śmierci z powodu chorób serca (1). Udar jest główną przyczyną inwalidztwa i zgonu u kobiet i ostatnie dane wskazują, że jedna szósta kobiet w krajach zachodnich umrze z powodu udaru (2). Ważna jest świadomość, że we wszystkich kategoriach chorób układu krążenia u kobiet jest gorsze rokowanie w porównaniu do mężczyzn, szczególnie w cukrzycy. Dlatego, wbrew ogólnym przekonaniom, że kobiety są odporne na choroby układu krążenia, wydaje się pewne, że postępowanie mające na celu zmniejszenie zagrożenia chorobami układu krążenia powinno być stosowane u kobiet tak jak u mężczyzn.
Występowanie CAD i udaru wzrasta po menopauzie. Ten proces idzie w parze ze zmianami metabolicznymi, które wpływają na niekorzystny profil czynników zagrożenia chorobami układu krążenia (3). Menopauzalny zespół metaboliczny, który obejmuje przybór wagi, zmiany w lipidach,, insulinooporność i czynność śródbłonka, jak też wyższy poziom homocysteiny, Lp (a) i wielu czynników krzepnięcia, może być częściowo spowodowany niedoborem estrogenów, i może być odwracalny przez hormonalną terapię zastępczą (HTZ). Leczenie estrogenami prowadzi do obniżenia frakcji LDL cholesterolu i wzrostu HDL cholesterolu, obniżenia insulinooporności, homocysteiny i Lp(a), oraz poprawy czynności śródbłonka (przez mediatory rozszerzania i skurczu naczyń). Należy zuważyć, że mogą również wystąpić niekorzystne zmiany metaboliczne, takie jak zwiększenie poziomu trójglicerydów, białka C-reaktywnego i prozakrzepowych czynników krzepnięcia.
Kompleksowa równowaga między czynnikami powodującymi rozszerzenie i skurcz naczyń a mediatorami utrzymuje czynność naczyń (4-5). Rozszerzenie naczyń zachodzi głównie za pomocą acetylocholiny a skurcz przy pomocy endoteliny. Proces starzenia powoduje uszkodzenie czynności naczyń. To staje się widoczne we wczesnych latach 40-tych u mężczyzn a u kobiet występuje zaraz po menopauzie, wskazując na istotną rolę naczyniową estrogenów. Niezależnie od działania estrogenów na syntazę tlenku azotu, prostacykliny i endotelinę, mają one również właściwości blokowania kanałów wapniowych i hamowania enzymu konwertującego angiotensynę. Estrogeny powodują rozkurcz naczyń i zmniejszają ich skurcz, więc następstwem jest zmniejszenie oporu naczyniowego i zwiększenie przepływu krwi i ukrwienia tkanek. Menopauza wiąże się też z względnym przerostem ścian serca, a leczenie estrogenami odwraca te zmiany anatomiczne (6). Powyższe spostrzeżenia idą w parze z przeciwniedokrwiennym efektem estrogenów pokazywanym w szeregu badań (7).
Grubość warstwy wewnętrznej tętnicy szyjnej, określana w USG, jest uważana za dobry znacznik miażdżycy naczyń wieńcowych. Menopauza wiąże się ze zgrubieniem ścian tętnicy szyjnej, podczas gdy podawanie estrogenów łączyło się z cienszą warstwą naczynia (8-9). Te dane wskazują na ochronne działanie hormonów możliwie przez opóźnienie tworzenia blaszek miażdżycowych.
Ale czy HTZ działa jakoś na istniejące blaszki miażdżycowe? Badanie ERA (Substytucja Estrogenami i Miażdżyca) oceniało to przez koronarografie przed HTZ i po 3.5 roku (10). Wnioskiem z badania była taka sama progresja zmian miażdżycowych u stosujących i nie stosujących HTZ. Inne ważne badanie oceniało progresję miażdżycy w tętnicach szyjnych zdrowych kobiet z ustalonym zgrubieniem warstwy intima-media (>1 mm) na początku (11). Na zakończenie 48 tyg. obserwacji, zmiany w grubości ściany naczyń były podobne u kobiet stosujących i niestosujących hormony. Przeciwnie inne badanie wykazało mniejszą progresję subklinicznej miażdżycy tętnic szyjnych podczas 2-letniej obserwacji u stosujących estradiol niż w grupie placebo (12). Dlatego wydaje się, że HTZ może opóźnić rozwój miażdżycy gdy śródbłonek nie jest uszkodzony, ale z chwilą gdy rozwinie się miażdżyca naczyń, leczenie estrogenami ma niewielki lub żaden wpływ na jej rozwój. Badania na zwierzętach także popierają tę teorię (13).
Dla celów praktycznych istotne jest oczywiście czy HTZ zmniejsza zagrożenie chorobami układu krążenia. Jest wiele badań na ten temat, większość z nich wskazuje korzystny wpływ HTZ, mianowicie zmniejszenie zagrożenia CAD u stosujących HTZ (14). Ważne jest, że prawie wszystkie badania miały charakter obserwacyjnych. Największym opublikowanym badaniem pierwotnej prewencji jest the Nurses' Health Study (USA), z udziałem 70000 kobiet (15). Względne zagrożenie poważnym incydentem sercowym w ponad 20-letniej obserwacji było 0.54 dla stosujących estrogeny. Wyniki dotyczące HTZ i zagrożenia udarem były problematyczne gdyż przeciwnie niż w CAD, kobiety stosujące standardowe lub wyższe dawki skoniugowanych estrogenów miały zwiększone zagrożenie udarem, podczas gdy stosujące niskie dawki estrogenów były chronione przed udarem. The Cancer Prevention Study II oceniało śmiertelność w wyniku chorób układu krążenia u zdrowych kobiet po menopauzie (16). Kohorta była olbrzymia - około 290000 uczestniczek - i okres obserwacji 12 lat. Było 12% stosujących kiedykolwiek hormony i 22% stosujących w przeszłości. Zmarło w czasie obserwacji 31000 kobiet. Stosowanie hormonów było związane z 34% redukcją zagrożenia CAD, i 19% redukcją zagrożenia udarem. Ostatnie dane z Nurses' Health Study inaczej patrzą na kardioprotekcyjne działanie HTZ (17). Artykuł analizuje trendy w występowaniu CAD w USA w latach 1980 - 1994. Badanie sugeruje zmniejszenie o 31% występowania CAD w tym czasie jako wynik poprawy zwyczajów dietetycznych, zmniejszenia palenia i na trzecim miejscu - zwiększenia użycia hormonów po menopauzie.
Ale w czasach medycyny opartej na dowodach oczekujemy zdecydowanych odpowiedzi na temat prewencji przy pomocy HTZ, i tylko właściwie zaplanowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania mogą dostarczyć tych danych. Jednym z takich badań jest Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) (18). Objęło ono 2763 kobiet przed 80 r.ż. (średnio 67 lat) z udokumentowaną CAD. Kobiety były przypadkowo zaliczane do grupy stosujących HTZ (Premarin 0.625 mg plus MPA 2.5 mg dziennie) lub placebo przez 5 lat. Wyniki były zaskakujące: brak różnic między grupami HTZ a placebo w całkowitej śmiertelności, i spowodowanej chorobami serca, i w występowaniu zawału serca i udaru, pomimo zmniejszenia LDL-cholesterolu i zwiększenia HDL-cholesterolu u stosujących hormony. Dodatkowo, w grupie HTZ było więcej zatorowości i zakrzepicy żylnej. Te wyniki badania HERS rozpoczęły debatę na temat czy długotrwała HTZ - jako profilaktyka chorób serca - ma rzeczywiście uzasadnienie. Debata stała się bardziej wymowna po przedwczesnym przerwaniu badania Women's Health Initiative (WHI) w części dotyczącej terapii ciągłej kombinowanej (19). Taka pierwotna prewencja nie wykazała u 16000 kobiet jakiejkolwiek korzyści sercowej u stosujących HTZ po 5 latach obserwacji, i w rzeczywistości była ona bardziej niekorzystna dla stosujących HTZ. Oczekiwane większe zagrożenie rakiem piersi było podobne jak we wcześniejszych badaniach. Wyniki HERS i WHI wydają się rzucać duży cień na na kardioprotekcyjną rolę HTZ, powodując niepotrzebną panikę w społeczeństwie, głównie z powodu niedoinformowania. W obu badaniach rekrutowano kobiety w wieku w połowie lat 60-tych życia, dlatego wyniki nie mogą być przenoszone na kobiety świeżo po menopauzie. W obu badaniach stosowano Prempro, specyficzną kombinację CEE-MPA, dlatego należy ostrożnie generalizować te wyniki w odniesieniu do innych preparatów hormonalnych.
Tak więc gdzie znajdujemy się w roku 2002? W jaki sposób możemy podsumować dane kliniczne i epidemiologiczne?
Efekt krążeniowy żeńskich hormonów płciowych ma wiele aspektów i jest kompleksowy. Różne sytuacje chorobowe, różne narządy docelowe i różne schemtay terapeutyczne mogą wykazywać odmienne efekty estrogenów i gestagenów. Ponadto, interpretacja badań populacyjnych może być problematyczna, w wyniku zbyt wielu zamieszań i uprzedzeń, jak też usterek metodologicznych, które stwierdza się po fakcie. Dlatego, wydaje się, że w tak skomplikowanej sytuacji prawie niemożliwym zadaniem jest stawianie definitywnych wniosków i wskazówek. Moją sugestią dla klinicystów jest aby próbować i śledzić główny prąd danych klinicznych, patrząc raczej na ogólny obraz niż drobne szczegóły i próbować indywidualizować terapię dla maksymalizacji korzyści i minimalizacji objawów ubocznych i zagrożeń.
Podczas gdy dobrze sprawdzona skuteczność HTZ w zmniejszeniu objawów menopauzalnych nie została nigdy podważona, i ochrona kości jest nadal głównym wskazaniem dla HTZ, powinniśmy uwzględniać te wskazania. Przepisywanie hormonów w celu profilaktyki choroby wieńcowej lub udaru nie jest zalecane.
Piśmiennictwo
1) Grady D, Rubin SM, Petiti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-1037.
2) Bonita R, Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-344.
3) Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecological Endocrinology. 1997;11:341-355.
4) Mendelsohn ME, Karas RH. Mechanisms of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
5) Austin CE. Chronic and acute effects of oestrogens on vascular contractility. J Hypert 2000;18:1365-1378.
6) Pines A, Fisman EZ, Levo Y, et al. Menopause-induced changes in left ventricular wall thickness. Am J Cardiol 1993;72:240-241.
7) Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993;342:133-136.
8) Dobs AS, Nieto FJ, Szklo M, et al. Risk factors for popliteal and carotid wall thickness in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1999;150:1055-1067.
9) Joakimsen O, Bonaa KH, Stensland-Bugge E, Jacobsen BK. Population-based study of age at menopause and ultrasound assessed carotid atherosclerosis. The Tromso study. J Clin Epidemiol 2000;53:525-530.
10) Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-529.
11) Angerer P, Stork S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:262-268.
12) Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-953.
13) Mikkola TS, Clarckson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605-619.
14) Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998;19:55-72.
15) Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-941.
16) Rodriguez C, Calle EE, Patel AV, et al. Effect of body mass on the association between estrogen replacement therapy and mortality among elderly US women. Am J Epidemiol 2001;153:145-152.
17) Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000;343:530-537
18) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary artery disease in post menopausal women. JAMA 1998;280:605-613.
19) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits from the women's Health Initiative in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333.
|
