» BIEŻĄCE BADANIA
W ostatnich latach, od kiedy wprowadzono pojęcie SERM (wybiórcze modulatory receptora estrogenowego) w niewyobrażalny sposób zintensyfikowały się badania i zastosowanie tych modulatorów.
SERM jest klasą składników, rozwinietych z zamiarem utrzymania korzystnych skutków hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) na kości i układ krążenia, z pominięciem pobudzających efektów w piersiach i macicy.
Obecnie dysponujemy dwoma klinicznie różnymi preparatami z grupy SERM, które zostały przyjęte w praktyce klinicznej, są to tamoksyfen i raloksyfen.
Każdy SERM powoduje różne zmiany strukturalne w receptorach estrogenowych alfa i beta, które mogą pobudzać lub hamować aktywność transkrypcji genu estrogenowego. To jest powodem dlaczego każdy SERM wykazuje specyficzną aktywność estrogenową albo antyestrogenową. Europejskie i Amerykańskie władze zdrowotne przyjęły zastosowanie SERMów w leczeniu raka piersi (Tamoksyfen i Toremifen), w zapobieganiu raka piersi (Tamoksyfen) i również w osteoporozie (Raloksyfen). Tym niemniej wykazują one również objawy niepożądane. Tamoksyfen zwiększa zagrożenie rakiem błony śluzowej macicy, a tamoksyfen, toremifen i także raloksyfen zwiekszają częstość incydentów zatorowo-zakrzepowych.
Poszukiwanie nowych leków z grupy SERM powinno oprzeć się na głębokiej wiedzy o SERM jaką już posiadamy, i w ten sposób znaleźć idealnie wybiórczy estrogen, z korzystnym wpływem w kościach, regulujący metabolizm lipidów w kierunku korzystnej proporcji HDL:LDL, i zmniejszający objawy naczynioruchowe, oraz niepobudzający endometrium i piersi.
Lekarze zaakceptowali już określenie SERM, znają niektóre wskazania i mają nadzieję na znalezienie następnych. Dlatego mamy tak duże oczekiwania przed wynikami badań klinicznych, toczących się z dostępnymi SERM, i na odkrycie nowych SERM. Obecnie, dwa leki z grupy SERM znajdują się w trzeciej fazie badań klinicznych basedoksyfen i lasofoksyfen.


Obecne leki z grupy SERM

Tamoksyfen
Jest to pierwszy lek z grupy SERM dopuszczony w leczeniu raka piersi. Jest bardziej skuteczny u przed- i pomenopauzalnych kobiet z rakiem piersi mających dodatnie receptory estrogenowe. Od 1998 był również stosowany w zapobieganiu raka piersi. Ale, wykazuje także pewne działania niepożądane jak zwiększenie incydentów zatorowo-zakrzepowych, zwiększenie zagrożenia rakiem endometrium, i zaćmą.
W rzeczywistości, kilka badań wykazało, że tamoksyfen wykazuje działanie agonistyczne estrogenów w kościach i na metabolizm lipoprotein u kobiet po menopauzie. Ale, ponieważ dłuższe jogo stosowanie jest skojarzone ze zwiększonym zagrożeniem rakiem endometrium, tamoksyfen nie może być szeroko stosowany u zdrowych kobiet po menopauzie, skłoniło to do poszukiwania nowych substancji pozbawionych tych niekorzystnych objawów ubocznych.

Raloksyfen
Niesteroidowa cząsteczka benzotiofenu, wielokrotnie przebadana w badaniach II i III fazy. Jest stosowany w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej. Wykazuje działanie estrogenowe na kości i metabolizm cholesterolu ale zachowuje się jako całkowity antyestrogen w gruczole piersiowym i tkance endometrium.
Wpływ raloksysfenu w zapobieganiu pomenopauzalnej utracie kości i złamaniom kręgów został potwierdzony w kilku randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z użyciem placebo.
Znane objawy niepożądane związane z użyciem raloksyfenu to uderzenia gorąca i skurcze mięśni kończyn. Najpoważniejsze objawy niepożądane raloksyfenu związane są zatorowością i zakrzepicą żylną.
Badanie multiple outcomes of raloxifene evaluation (MORE) było badaniem kobiet pomenopauzalnych z osteoporozą leczonych placebo albo raloksyfenem 60 mg/dzień (n= 2.576/2557). Po czterech latach stwierdzono, że raloksyfen istotnie zmniejsza ryzyko złamania kręgu o 34% u kobiet z osteoporozą i wcześniejszym złamaniem, a o 49% u kobiet z osteoporozą lecz bez wcześniejszych złamań kręgów. Ten wpływ był związany ze zmniejszeniem przebudowy kostnej. To badanie zostało przedłużone pod kryptonimem CORE.

Bieżące badania raloksyfenu

Badanie Ruth ( The Raloxifene Use for the Heart)
Ruth jest międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym z placebo, badaniem 10.101 kobiet po menopauzie od 55 roku życia z 26 państw.
Zakończenie badania przewidziane jest na rok 2006. Istotą badania jest ustalenie efektu 60 mg raloksyfenu w porównaniu z placebo, na znaczące powikłania układu krążenia i raka piersi. Obecnie jest ono w III fazie.

Badanie Star (The study of Tamoxifen and Raloxifene)
Bieżące badanie w III fazie tamoksyfenu i raloksyfenu w zapobieganiu raka piersi jest jednym z największych badań na ten temat. 22.000 kobiet po menopauzie między 35 a 59 rokiem życia z wysokim zagrożeniem rakiem piersi będzie włączone w około 400 ośrodkach w USA, Puerto Rico i Kanadzie.
Zasadniczym celem badania jest ustalenie czy raloksyfen 60 mg/dzień jest mniej czy bardziej skuteczny niż tamoksyfen 20 mg/dzień w istostnym zmniejszeniu występowania inwazyjnego raka piersi u kobiet po menopauzie ze zwiększonym zagrożeniem rakiem piersi.
Badane będą również toksyczność, objawy niepożądane i jakość życia.

Badania nowych leków z grupy SERM

Droloksyfen
Jest podobny do tamoksyfenu. Wykazuje silne działanie antyestrogenowe w gruczole piersiowym. Wyniki badań II fazy, uzyskane u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi wykazują efekt u 17-31%, 30-44% i 31-42% zależnie od dawki 20, 40 lub 100 mg/dzień draloksyfenu. Objawami niepożadanymi były uderzenia gorąca, suchość pochwy, zatorowość płucna, i zakrzepica żył głębokich.

Idoksyfen
To nowy SERM z mniejszym działaniem estrogenowym i większą aktywnością antyestrogenową niż tamoksyfen.

Arzoksyfen
To nowy analog benzotiofenu podobny do raloksyfenu. Badania przedkliniczne wykazały działanie antyestrogenowe w piersi i macicy, a estrogenowe na kości i lipidy. W badaniach I fazy, uderzenia gorąca były najczęstszymi objawami niepożądanymi. Obecnie trwają badania II i III fazy.

Basedoksyfen
Trzecia generacja SERM, z wykazanym w badaniach przedklinicznych działaniem estrogenowym na szkielet i układ krążeniai antyestrogenowym na tkanki piersi i macicy.
Badania przedkliniczne na studentkach wykazały, że basedoksyfen działa wybiórczo jako agonista estrogenowy w szkielecie i układzie krążenia, wykazując mały lub żaden efekt na macicę.

Lasofoksyfen
Z tym lekiem wiązane są duże nadzieje. Jest to SERM z korzystnym działaniem na kości i metabolizm lipidowy bez wpływu na macicę. Obecnie w trakcie badań III fazy.

Ospemifen
Nowy SERM przeznaczony do zapobiegania i leczenia osteoporozy. Dysponujemy wynikami trzech badań klinicznych, dwóch I fazy i jednego II fazy.
U zdrowych kobiet po menopauzie wykazano jego korzystny wpływ na kości i obniżenie frakcji LDL cholesterolu oraz podobne jak raloksyfen działanie na błonę śluzową macicy.

Przyszłość
Leki z grupy SERM nie zastąpią w najbliższych latach estrogenów w HTZ, ale stanowią alternatywę dla kobiet, u których HTZ jest przeciwwskazana, tych które nie tolerują ich działań niepożądanych, które stosują je dłużej niż cztery lata. Według badania WHY, leki z grupy SERM będą wyborem dla kobiet po menopauzie, które stosują HTZ dłużej niż cztery lata. Ciągle wierzymy, że SERM będą bardzo ważne nie tylko w zapobieganiu i leczeniu osteoporozy, ale także w zapobieganiu raka piersi i chorób układu krążenia. Oczekujemy na działania SERM w Ośrodkowym Układzie Nerwowym.
Tam gdzie jest to możliwe, leczenie powinno być indywidualizowane aby je zoptymalizować w przypadku każdej pojedynczej kobiety.


PIŚMIENNICTWO
1. Osborne CK, Zhao H and Fuqua SAW. Selective estrogen receptor modulators: structure, function and clinical use. J Clin Oncol, 2000; 18:3172-3186.

2. Early Breast Cancer Trialist´s Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet, 1998; 351:1451-1467.

3. Eajtell R, Adadri J, Harper K et al. The effects of raloxifene on incidence vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. 4 years results from the MORE trial. J Bone Mineral res 2000; 15: 5229.

4. Mosca L. Rationale and overview of raloxifene use for the Heart (RUTH) trial. Ann NY Acad Sci, 2001; 949:181-185.

5. Writing Group for the Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the women´s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002, Vol 288: 321- 333.

6. Barret-Connor G, Grady D, Sashegyi A, Anderson P.Cox, et al. Raloxifene and cardiovascular events in women with osteoporosis. A 4 years results from the MORE trial. JAMA 2002;287:847-857.