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Journal of American Medical Association
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Cardiovascular Disease Outcomes During 6.8 Years of Hormone Therapy
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Follow-up (HERS II)
»Studio in corso
Autore: Prof. S. Palacios
Ultima Revisione: 10/03/2003
Nei pochi anni trascorsi da quando è stato coniato il termine SERMs (selective estrogen receptor modulators), gli studi e l'uso di queste molecole hanno avuto una progressione tanto veloce quanto non avremmo mai immaginato.
I SERMs sono una classe di composti che sono stati sviluppati con lo scopo di conservare gli effetti positivi della terapia ormonale sostitutiva (HRT) sul tessuto osseo e sul sistema cardiovascolare, evitando la stimolazione esercita dall' HRT su utero e mammella. Attualmente, dal punto di vista della struttura chimica abbiamo due diversi tipi di SERMs, che sono stati autorizzati per l'uso clinico, il Tamoxifene ed il Raloxifene. Ogni SERMs produce differenti cambiamenti strutturali a livello dei recettori estrogenici alfa e beta, che determinano un'attivazione o un'inibizione dell'attività trascrizionale genica degli estrogeni. Questo è il motivo per il quale ciascun SERMs ha un'attività estrogenica ed antiestrogenica specifica,
Le autorità sanitarie europee ed americane hanno autorizzato l'utilizzo dei SERMs (Tamoxifene e Toremifene) nel trattamento del carcinoma della mammella, per la chemioprevenzione del carcinoma della mammella (Tamoxifene) ed anche per il trattamento dell'osteoporosi (Raloxifene). Comunque questi composti hanno anche degli effetti secondari. IL tamoxifene aumenta il rischio di carcinoma dell'endometrio ed insieme al raloxifene ed al toremifene determina un aumento del rischio di patologia tromboembolica. La ricerca sui SERMs deve portarci ad una più profonda conoscenza delle molecole che utiliziamo attualmente ed attraverso questo percorso arrivare al SERMs ideale, che abbia effetti estrogenici sul tessuto osseo, sul metabolismo lipidico (determinando un positivo rapporto HDL:LDL) e che allevi la sintomatologia vasomotoria, ed effetti antiestrogenici su endometrio e tessuto mammario.
I medici hanno già accettato il termine di SERMs ed identificato alcune indicazione e speranze da verificare nel futuro. Phisicians, have already accepted the term SERM, and identify some indications and hoping to find new. Questo è il motivo per il quale nutriamo grandi speranze nei confronti dei risultati della ricerca clinica che attualmente in corso sugli attuali SERMs e per lo sviluppo di nuove molecole di SERMs. Ci sono due SERMs attualmente nella fase 3 del loro sviluppo clinico, basedoxifene acetato e lasofoxifene.
SERMs attualmente in uso
Tamoxifene
É il primo SERMs approvato per la terapia del carcinoma della mammella. É più efficace nelle donne in pre e postmenopausa che abbiano un carcinoma della mammella con recettori estrogenici positivi. Dal 1998 questo farmaco è utilizzato per la chemioprevenzione del carcinoma della mammella. Comunque, il farmaco ha anche effetti collaterali come gli eventi tromboembolici, l'aumento del rischio del carcinoma della mammella e della cataratta. C'è di certo che molti studi hanno dimostrato per il tamoxifene effetti estrogenici sullo scheletro e sul metabolismo lipoproteico nelle donne in postmenopausa. Comunque, dal momento che l'utilizzo del tamoxifene si associa ad un aumentato rischio di carcinoma endometriale, il tamoxifene non può essere usato in tutte le donne sane in postmenopausa, il che ha portato allo sviluppo di nuove molecole sprovviste di questo effetto collaterale.
Raloxifene
Si tratta di una molecola benzotiofenica non steroidea che è stata accuratamente studiata in studi di fase II e III. É usata per la prevenzione ed il trattamento dell'osteoporosi postmenopausaleIt is used for the prevention and for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Ha un effetto estrogeno somile sull'osso e sul metabolismo del colesterolo, ma si comporta da estrogeno antagonista sula ghiandola mammaria e sul tessuto endometriale. In numerosi studi randoimizzati, in doppio cieco, condotti contro placebo, il Raloxifene ha dimostrato I suoi effetti positivi sulla prevenzione sia dell'osteoporosi postmenopausale sia delle fratture ad essa correlate. Con l'uso del raloxifene per via orale sono considerati effetti collaterali comuni le vampate di calore ed I crampi alle gambe. Il più serio degli effetti collaterali che si associa all'utilizzo di questo SERMs è l'aumento del rischio di tromboembolismo venoso.
Lo studio MORE (multiple outcomes of raloxifene evaluation) è stato un trial clinico che ha coinvolto donne in postmenopausa trattate o con raloxifene (60 mg/die, n=2.576) o con placebo (n= 2557)., I risultati a quattro anni hanno dimostrato che il raloxifene riduceva significativamente il rischio di fratture vertebrali in un 34% di donne con osteoporosi e pregresse fratture vertebrali e nel 489% delle donne con osteoporosi ma senza pregresse fratture vertebrali. Questo effetto era accompagnato da una riduzione dei markers del turnover osseo. Questo studio continuato in un nuovo trial denominato CORE.
Studi in corso che sperimentano il Raloxifene
Il trial Ruth (Raloxifene Use for the Heart)
Il Ruth è un trial internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllo su 10101 donne in postmenopausa da 55 anni in su condotto in 26 paesi. La fine dello studio è prevista grosso nodo per l'anno 2006. Lo scopo dello studio è verificare gli effetti di 60 mg di raloxifene, comparati con il placebo, sul rischio di eventi cardiovascolari gravi e sul carcinoma della mammella. È uno studio di fase tre attualmente in corso.
Il trial Star (The study of Tamoxifen and Raloxifene)
É uno studio di fase III attualemente in corso sula prevenzione del carcinoma della mammella con Tamoxifene e Raloxifene ed è uno dei più numerosi studi sulla prevenzione del carcinoma della mammella di sempre. Per questo studio saranno arruolate un totale di 22.000 donne in postmenopausa tra i 35 ed 55 anni ad elevato rischio per carcinoma della mammella, in circa 400 centri sparsi tra gli Stati Uniti, Puerto Rico e Canada. LO scopo principale dello studio è determinare se 60 mg di raloxifene sono più o meno efficaci di 20 mg di tamoxifene nel ridurre in modo significativo il tasso d'incidenza del carcinoma invasivo della mammella in donne in postmenopausa ad elevato rischio per questa patologia. Saranno anche valutate la tossicità, gli effetti collaterali e la qualità di vita relativamente ai due trattamenti.
I nuovi SERMs in sperimentazione
Droloxifene
É simile al tamoxifene. Questa molecola è un potente antiestrogeno per la ghiandola mammaria. I risultati degli studi in fase II, effettuati in donne con carcinoma della mammella in stadio avanzato, hanno dimostrato una risposta rispettivamente del 17-31%, del 30-44% e del 31-42% relativamente alla dose di 20, 40 o 100 mg/die di draloxifene. Gli effetti secondari comparsi in questo studio riguardavano le vampate di calore, la secchezza vaginale, l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda.
Idoxifene
É un nuovo SERM con meno potere estrogenico ed una più definita azione antiestrogenica del tamoxifene.
Arzoxifene
É una molecola analoga al benzotiofene, simile al raloxifene. Gli studi preclinici hanno individuato un effetto antiestrogenica sulla mammella e sull'utero ed un effetto estrogenico sul tessuto osseo e sul profilo lipidico. Negli studi di fase I, le vampate di calore sono state l'effetto collaterale preponderante. AttuaOn the studies on phase I, hot flashes was the most common secondary effect. Attualmente sono in corso studi di fase II e fase III.
Basedoxifene
Fa parte della terza generazione di SERMs che ha anche dimostrato negli studi preclinici di comportarsi come un SERM ad azione estrogenica su scheletro e sistema cardiovascolare ed avere effetti antiestrogenici su mammella ed utero. Dati preclinici degli studi dimostrano che il bazedoxifene agisce selettivamente come un estrogeno sullo scheletro e sul sistema cardiovascolare, mentre mostra scarsi od assenti effetti sull'utero.
Lasofoxifene
È un nuovo SERMs che lascia ben sperare, con effetti positivi su scheletro e sistema cardiovascolare e senza effetti estrogenici sull'utero. Sono in corso attualmente studi di fase III.
Ospemifene
È un nuovo SERM sviluppato per la prevenzione ed il trattamento dell'osteoporosi. Abbiamo ottenuto recentemente i risultati di tre studi clinici, due di fase I e uno di fase II. Questo farmaco ha mostrato nelle donne sane in postmenopausa un buon effetto sul tessuto osseo con una concomitante riduzione dei livelli di colesterolo LDL e con effetti simili al raloxifene sull'endometrio.
Il Futuro
I SERMs non rimpiazzeranno nei prossimi anni l'azione estrogenica dell'HRT, ma rappresentano un'alternativa per quelle donne nelle quali l'HRT è controindicata, quelle che non ne tollerano gli effetti secondari, o quelle che hanno assunto l'HRT per più di 4 anni. Dopo I dati dello studio WHI i SERMs potrebbero rappresentare il trattamento di elezione per le donne in postmenopausa che hanno assunto la terapia ormonale sostitutiva per più di quattro anni. Noi continuiamo a credere che i SERMs saranno molto importanti non solo nel trattamento e nella prevenzione dell'osteoporosi, ma anche per la prevenzione del carcinoma della mammella e delle patologie cardiovascolari. Siamo anche molto fiduciosi riguardo agli affetti dei SERMs sul sistema nervoso centrale. Dove possibile, il trattamento dovrebbe essere anche individualizzato, per ottimizzare la terapia di ogni singola donna.
BIBLIOGRAFIA
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Sulla Menopausa
Osteoporosi