Ovarialkarzinom
Das Risiko der Entwicklung eines im Vergleich zu Mamma-, Endometrium- und Kolonkarzinom relativ seltenen Ovarialkarzinoms ist nach langfristiger Hormontherapie möglicherweise ebenfalls erhöht, wie manche der neueren epidemiologische Studien nahe legen , aber nicht alle. Es ist nach den Daten einer umfangreichen prospektiven Kohortenstudie nicht auszuschließen, dass auch die spezifische Letalität um den Faktor 2 bei den Frauen mit mindestens 10-jähriger Therapie ansteigt; sie bleibt im Gegensatz zum Mammakarzinom möglicherweise auch viele Jahre nach Beendigung der Substitution erhöht. Angaben zu etwaigen Unterschieden zwischen Östrogenmonotherapie und Kombinationstherapien hinsichtlich einer Risikoerhöhung sind inkonsistent.

Endometriumkarinom
Östrogene stimulieren das Endometrium und können zu dessen Hyperplasie und erhöhtem Risiko für ein Endometriumkarzinom führen. Die regelmäßige Anwendung eines Gestagens bei nicht-hysterektomierten Frauen ist obligat. Bei einer Länge der Gestagenanwendung von mindestens 10 Tagen/Zyklus bei Langzeitanwenderinnen besteht offenbar bereits eine Erhöhung des relativen Risikos für Endometriumkarzinome. Welche Rolle die tatsächliche Anwendungspraxis einer wohl nicht immer strikt monatlichen Gestagen-therapie bei der Erhöhung der Risiken spielt, wird diskutiert, kann aber derzeit nicht explizit angegeben werden.

Die zusätzliche monatliche Gabe von Gestagenen über mindestens 10, besser 12-14 Tage ist erforderlich, um einen ansonsten regelhaft mit der Östrogenmonotherapie assoziierten Risikoanstieg aufzuheben.

Sowohl in der WHI-Studie als auch in HERS-I und HERS-II wurde durch die Östrogen-Gestagen-Kombination (konjugierte equine Östrogene 0,625 mg + MPA 2,5 mg täglich) kein Unterscheid in der Inzidenz von Endometriumkarzinomen zwischen Hormon- und Placebogruppe gesehen (Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, 2002.

Verschiedene kombinierte kontinuierliche Östrogen-Gestagen-Therapien mit unterschiedlichen Östrogenen (Estradiol 2 mg, konjugierte equine Östrogene 0,625 mg, Estradiolvalerat 2 mg) und Gestagenen (Norethisteronazetat 1 mg, MPA 2,5 mg; Norethisteronazetat 0,7 mg) sind augenscheinlich geeignet, eine Erhöhung der relativen Risiken einer Endometriumpathologie zu vermeiden, dies ist auch konsistent mit epidemiologischen Studien. In der 3-jährigen PEPI-Studie waren in dieser Hinsicht die sequenzielle und die kontinuierliche Gabe des Gestagens (MPA) zur identischen Östrogentherapie (konjugierte equine Östrogene 0,625 mg) gleichwertig, es bestand weiterhin kein Unterscheid zwischen den beiden sequenziellen Gestagentherapien (MPA 10 mg oder mikronisiertes Progesteron 200 mg jeweils pro Tag für 12 Tage eines Behandlungszyklus) in Kombination mit der gleichen Östrogentherapie.

Ebenso geht die "long-cycle therapy", eine Sonderform der zyklischen Östrogen-Gestagen-Therapie, die durch eine nur alle 3 Monate erfolgende Gestagenanwendung bei durchgängiger Östrogentherapie gekennzeichnet ist und vorzugsweise bei Frauen angewendet wird, die monatliche Blutungen ablehnen, nach vorläufigen Daten mit einer Erhöhung des relativen Risikos im Vergleich zur monatlichen Gestagenanwendung einher.

Auch die orale Anwendung eines als schwach wirkend angesehen oralen Östrogens - Östriol - bereits bei Therapie unter 5 Jahre geht mit einer Erhöhung des relativen Risikos für Endometriumkarzinom einher und sollte daher vermieden werden.