The Menopause Web Reference

Primärprävention der koronaren Herzerkrankung
In-vitro-Untersuchungen, viele tierexperimentelle und klinische Studien zeigen, dass Östrogene vielfältige genomische und nicht-genomische Wirkungen an Blutgefässen (Koronarien, Carotiden, zerebrovaskuläre Gefäße) ausüben. U. a. sind Effekte auf Hämostase/Fibrinolyse, NO-, Endothel-, Lipid-, Kohlenhydrat- und Homocysteinstoffwechsel, Herzmuskelfunktion und Gefässtonus, sowie Interaktionen mit Zytokinen wie IL-6, CRP, Adhäsionsmoleküle und Osteoprotegerin beschrieben.

Die chronische Anwendung von Östrogenen, über Zeitraum und Indikation für vasomotorische Symptome hinaus, wurde und wird bis heute seit etlichen Jahren wegen einer sich auf epidemiologische Untersuchungen und klinische Studien mit Surrogatparametern stützende Datenlage auch zur sogenannten Kardioprotektion empfohlen, obwohl die beabsichtigte primäre Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen in Deutschland nie eine formal geprüfte und zugelassene Indikation war. Epidemiologische Daten aus verschiedenen Populationen zeigen zwar, dass es einen alterskorrelierten Anstieg des Letalitäts- und KHK-Risikos bei Frauen gibt, ein davon zu trennender Effekt der Menopause findet sich jedoch nicht.

ergaben etliche Kohorten- und Fall-Kontrollstudien sowie deren meta-analytische Bewertung, dass eine primärpräventive Östrogengabe,überwiegend wurden konjugierte equine Östrogene 0,625 mg täglich als Monotherapie untersucht, das relative Risiko für koronare Herzerkrankungen senkt (RRs zwischen 0,56 und 0,70, Inzidenz und Letalität wurden dabei nicht getrennt analysiert). Eine jüngste Meta-Analyse, die Studien geringerer methodischer Qualität sowie Querschnittsstudien und angiografische Studien mit symptomatischen Frauen ausschloss, ergab ein anderes Ergebnis, wenn für mehrere anerkannte Risikofaktoren einschliesslich sozio-ökonomischem Status adjustiert wurde. Die Autoren der US Preventive Services Task Force schlüsselten die relativen Risiken hinsichtlich Inzidenz und Letalität von kardiovaskulären Erkrankungen (im wesentlichen tödliche Herzinfarkte, plötzlicher Herztod) bzw. koronarer Herzerkrankung, soweit differenzierbar, auf. Die jeweilige, frühere bzw. gegenwärtige Anwendung einer Hormonsubstitution beeinflusste nicht die Letalität kardiovaskulärer und koronarer Erkrankungen (kardiovaskuläre Erkrankung: RR 0,75, KI 0,42-1,23; koronare Erkrankung: RR 0,74, KI 0,36-1,45). Das relative Risiko für die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen wurde mit 1,28 (KI 0,36-1,45) angegeben; das für koronare Herzerkrankung mit 0,87 (KI 0,86-2,00). Nach Adjustierung für relevante Einflussfaktoren (Diabetes mellitus, Cholesterol-Spiegel, Rauchen, Alkoholgenuss, Ausbildung, sozioökonomischer Status, körperliche Bewegung) zeigte sich, dass das relative Risiko - Inzidenz - für koronare Herzerkrankungen 1,07 war (KI 0,79-1,48) und sich somit nicht von dem von Nicht-Anwenderinnen einer Hormontherapie unterscheidet ( http://www.ahrq.gov/clinic/3rduspstf/hrt/). Von einer Empfehlung zum Einsatz von Hormontherapie zur Primärprophylaxe wurde Abstand genommen.

Eine weitere Meta-Analyse (andere Methodik, andere Selektion von Studien) kam zu im wesentlichen ähnlichen Ergebnissen, insbesondere wurde hier ebenfalls keine Reduktion der Inzidenz koronarer Herzerkrankung gefunden, wenn für sozioökonomischen Status adjustiert wurde. Beide Analysen schlossen noch nicht die Ergebnisse des Östrogen-Gestagen-Armsder WHI-Studie ein (0,625 mg konjugierte equine Östrogene + 2,5 mg MPA). Der primäre Endpunkt dieser umfangreichen prospektiven placebokontrollierten Studie war die Häufigkeit von koronaren Herzerkrankungen bei postmenopausalen Frauen, die anamnestisch als herzgesund einzustufen sind. Ein Drittel der Frauen war zu Beginn der Studie 50-59 Jahre alt, 45 % im Alter zwischen 60-69, und ein Fünftel 70-79 Jahre alt. Es zeigte sich, dass das relative Risikofür koronare Herzerkrankungen (Inzidenz, sowohl tödliche als auch nicht-tödlich verlaufende Herzinfarkte) mit 1,29 erhöht war KI 1,02-1,63; das adjustierte Konfidenzintervall (Korrektur für multiples Testen bei 7 präspezifizierten Endpunkten) war mit 0,85-1,97 davon abweichend i. S. eines nicht erhöhten Risikos . In absoluten Risiken ausgedrückt, traten im medianen Beobach-tungszeitraum von 5,2 Jahren 7 zusätzliche Herzerkrankungen pro 10000 hormonell behandelte Frauen / Anwendungsjahr im Vergleich zur Placebogruppe auf (Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, 2002). Die Erhöhung der Risiken war zu allen Zeitpunkten des Beobachtungszeitraums nachweisbar. Anlässlich eines NIH-workshops zur WHI-Studie wurden Daten vorgestellt, die zeigen, dass auch in der Gruppe der 50-59jährigen Frauen die relativ meisten kardiovaskulären Ereignisse in der Hormongruppe aufraten (0.21 % versus 0.13 % in der Placebogruppe; Angabe in Prozent / Anwendungsjahr). Das relative Risiko (1.67) war sogar in dieser Gruppe offenbar das ungünstigste im Vergleich zu den beiden an-deren, jeweils auch einzeln betrachteten Altersgruppen (60-69 Jahre: RR 1.26; 70-79 Jah-re: RR 1.18; Konfidenzintervalle nicht gezeigt; Präsentation M. Limacher: http://4.od.nih.gov/orwh/htslides/limacher.ppt). Die zumindest zu Behandlungsbe-ginn einer Hormontherapie bestehende Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereig-nisse konnte auch in Beobachtungsstudien gezeigt werden (Nurses Health Study: Grodstein et al. 2000).

Offensichtlich ist eine derzeit unterschiedliche Bewertung hinsichtlich der kardiovaskulären Ereignisse der WHI-Studie und der bisherigen epidemiologischen Studienergebnisse. Inzwischen wurde auch die WISDOM-Studie nach gut 2jähriger Laufzeit abgebrochen, da laut Medical Research Council nicht mehr zu erwarten war, dass jetzt noch Ergebnisse hätten erzielt werden können, die in den nächsten Jahren die Praxis der Hormontherapie beeinflussen würden (Großbritannien, Australien, Neuseeland; gleiches Medikament wie WHI; auf 10 Jahre geplante prospektive placebo-kontrollierte Studie, ähnliche Endpunkte wie WHI, zusätzlich Lebensqualität).

Der Östrogen-Arm der WHI-Studie wird fortgeführt; offensichtlich besteht hier zumindest derzeit eine günstigere Nutzen-Risiko-Relation im bisherigen Verlauf (n = etwa 11000 Teilnehmerinnen), Ergebnisse sollen 2005 vorliegen (http://www.nhlbi.nih.gov/whi/hrtupd/index.htm).

Sekundärprävention der koronaren Herzerkrankung
Hier hatten ebenfalls epidemiologische Daten nahe gelegt, dass Östrogene protektiv sein könnten.

Die Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) war die erste umfangreiche (n = 2763) doppelblinde placebokontrollierte prospektive Studie zur Östrogen-Gestagen-Therapie (ebenfalls 0,625 mg konjugierte equine Östrogene + 2,5 mg MPA) für die Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei postmenopausalen Frauen mit manifester KHK (Z. n. Myokardinfarkt, perkutane Angioplastie, Bypass-Operation). Die primären Endpunkte der Studie waren nichttödliche Myokard-infarkte und kardiovaskuläre Todesfälle. Nach vorzeitiger Beendigung der Studie nach im Median 4,1 Jahren ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Hormon- und Placebogruppe für die primären Zielparameter. Dies traf ebenfalls zu für alle weiteren kardiovaskulären Endpunkte und für die Gesamtletalität. Zudem fanden sich Hinweise für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im ersten Jahr der Hormoneinnahme. Die Ergebnisse der als offene Studie weitergeführten HERS-Studie (nicht primär geplant) zeigten nach im Median 6,8 Jahren im Kern gleiche Ergebnisse. Konsekutive Auswertungen der HERS-I-Studie zeigten, dass keine Subgruppe von Studienteilnehmerinnen identifiziert werden konnte, die von der Hormontherapie profitierte. Dies gilt auch für die Frauen, die neben der Studienmedikation Statine angewendet hatten (Herrington et al. 2002a). Eine Auswertung der Nurses Health Studie ist mit den Ergebnissen von HERS-Studie insofern konsistent, als dass sich Hinweise ergeben, dass die Anwendung einer Hormontherapie bei Frauen mit Herzerkrankungen zu Behandlungsbeginn ebenfalls mit einer erhöhten Rate von kardiovaskulären Ereignissen einhergeht

Die Auswertung des Östrogen-Gestagen-Arms der WHI-Studie zeigte, das 400 der 16608 Studienteilnehmerinnen anamnestische Befunde aufwiesen, die im Sinn einer kardiovaskulären Vorerkrankung zu werten sind und daher hier im Kontext der Sekundärprophylaxe diskutiert werden können. Das relative Risiko für koronare Herzerkrankungen war bei den Frauen mit stattgehabtem Herzinfarkt in fast identischer Weise erhöht wie bei den Frauen aus dieser Subgruppe ohne Herzinfarkt in der Vorgeschichte. Gesonderte Analysen bezüglich der über 700 eingeschlossenen Diabetikerinnen wurden bisher nicht publiziert.

Eine weitere, zahlenmässig sehr kleine (n = 255) randomisierte prospektive Studie bei postmenopausalen Frauen mit Herzerkrankungen, die mit einer transdermalen Östrogen-Gestagen-Therapie behandelt wurden (80 µg Östradiol/Tag für 14 Tage und Norethisteronazetat 120 µg/Tag für 14 Tage für jeden 28-tägigen Behandlungszyklus; Kontrollgruppe: keine Therapie, keine doppelblinde Studie), zeigte eine nicht-signifikante Erhöhung für die primären Endpunkte Angina, Herzinfarkt, oder kardial bedingte Todesfälle in der Hormongruppe (RR 1,29, KI 0,84-1,95; Clarke et al. 2002). In einer weiteren kleinen Studie mit geplanter 1-jähriger Laufzeit (n = 100) bei Frauen mit akutem Koronarsyndrom, die in einer randomisierten Studie mit Östradiol 1 mg + Norethisteronazetat 0,5 mg/Tag oder Placebo zeitnah zu der klinischen Symptomatik behandelt wurden, zeigte sich in den ersten 3 Monaten kein Unterschied zwi-schen beiden Gruppen. Beide Studien sind hinsichtlich der Fallzahl viel zu klein, um definitive Aussagen, auch zur Wirkung von anderen Östrogenen und Gestagenen im Vergleich zu HERS-Studie, machen zu können.

Eine andere placebokontrollierte klinische Studie zur Sekundärprävention fand bei Patientinnen (n = 309) mit angiographisch gesicherter Atherosklerose keine Unterschiede hinsichtlich der Atheroskleroseprogression (Surrogatmarker: Größe atherosklerotischer Plaques, Koronargefäßdurchmesser) zwischen den Gruppen die mit konjugierten equinen Östrogenen 0,625 mg, mit oder ohne Kombination mit MPA, oder Placebo behandelt wurden.

Neben Effekten im Sinne einer Zunahme thrombogener Gerinnungsfaktoren und einer Abnahme antikoagulatorischer Faktoren sowie Mutationen von z. B. Faktor V und Prothrombin 20210A, die bei vorhandener genetischer Disposition z. T. erheblich das individuelle Thromboserisiko steigern, wird v. a. eine nicht günstig bis advers beeinflussbare Endothelfunktion als Erklärung für die Ergebnisse der bisherigen klinischen Studien zur Sekundärprophylaxe herangezogen. Nach Angaben der Fachinformationen für Präparate zur Hor-montherapie in Deutschland sind Zustand nach Myokardinfarkt oder Schlag-anfall in der Regel als Kontraindikation aufgeführt. Die American Heart Association (AHA) rät vom Einsatz der Hormonersatztherapie zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen ab.

Zur kardiovaskulären Sekundärprävention mit Östrogen als Monotherapie ohne Gestagen (Estradiolvalerat 2 mg) bei Frauen mit Herzinfarkten werden in absehbarer Zeit Daten aus einer grösseren placebokontrollierten randomisierten, prospektiven Studie zur Verfügung stehen.

Zur kardiovaskulären Prävention sollten Maßnahmen eingesetzt werden, deren Wirksamkeit belegt ist oder zumindest wahrscheinlich gemacht wurde, ohne selbst ein weiteres bedeutsames Risiko hinzuzufügen v. a ausreichende körperliche Aktivität und gesunde Lebensweise, Anstreben von Normalgewicht, Behandlung von Blutdruckerhöhung und Dyslipidämie, optimale Einstellung eines Diabetes mellitus, Tabakentwöhnung.

Primär- und Sekundärprävention des Schlaganfalls
Beobachtungsstudien zeigen inkonsistente Ergebnisse hinsichtlich der Wirkungen einer Hormontherapie für Schlaganfälle im Kontext der Primärprävention. Den Ergebnissen einer Meta-Analyse zufolge ist die Häufigkeit erhöht bei Frauen die jemals Hormonersatztherapie angewendet hatten, die Mortalität war marginal reduziert.

Im Östrogen-Gestagen-Arm der WHI-Studie traten nicht-tödliche Schlaganfälle im Vergleich zur Placebogruppe signifikant vermehrt auf (Inzidenz RH: 1,50, KI 1,08-2,08). In absoluten Risiken ausgedrückt, traten im medianen Beobachtungszeitraum von 5,2 Jahren 8 zusätzliche Schlaganfälle pro 10000 hormonell behandelte Frauen/Anwendungsjahr im Vergleich zur Placebogruppe auf (Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, 2002). Die Erhöhung der Risiken war bereits im ersten Behandlungsjahr evident und blieb während des Beobachtungszeitraums bestehen. Dieses Ergebnis ist konsistent mit einer Auswertung aus der Nurses Health Study, in der ebenfalls eine Erhöhung der relativen Risiken für Östrogen-Gestagen-Kombinationen (ganz überwiegend konjugierte equine Östrogene und MPA) bei den Studienteilnehmerinnen festgestellt wurde.

Eine placebokontrollierte Studie bei spätpostmenopausalen Frauen (n = 664) zur Sekundärprävention zeigte negative Ergebnisse. Die Therapie mit Östradiol 1 mg täglich innerhalb von im Median 2,8 Jahren war mit der gleichen Häufigkeit von Schlag-anfällen assoziiert wie in der Kontrollgruppe.

Eine gemeinsame Bewertung dieser Studie, der bisherigen WHI-Ergebnisse (Östrogen-Gestagen-Kombination) und der HERS-Studie, also sowohl im Kontext der Primär- als auch der Sekundärprävention, kommt zu dem Ergebnis, dass sowohl bei 50- bis 59-jährigen Frauen, aber mehr noch bei 60- bis 69-jährigen eine Zunahme von Schlaganfällen durch Hormontherapie nachweisbar ist.

Zur Verhinderung von Schlaganfällen sei auf die Möglichkeiten der Risikoreduktion durch die günstige Beeinflussung von Lebensstilfaktoren, wie auch durch nachweislich wirksame medikamentöse Massnahmen (Antihypertensiva, Lipidsenker, Throm-bozytenfunktionshemmer, Antikoagulanzien) verwiesen.

Thromboembolie
Venöse Thromboembolien treten bei postmenopausalen Frauen im Alter zwischen 50-79 mit einer Prävalenz von etwa 1,3 Ereignissen/10000 im Jahr auf (Perez Gutthann et al. 1997). Eine Meta-Analyse von Beobachtungsstudien zeigte, dass eine bestehende Hormontherapie (ganz überwiegend konjugierte equine Östrogene, mit und ohne Gestagen) das relative Risiko etwa verdoppelt, bei genetischer Disposition wie der APC-Resistenz (Faktor V Leiden Punktmutation), die immerhin bei 2-7 % der Frauen und Männern in verschiedenen europäischen und nordamerikanischen Populationen beschrieben wurde, wird ein Anstieg um den Faktor 15 angegeben. Im ersten Therapiejahr ist dieser Anstieg stärker ausgeprägt und vermindert sich im Laufe der Behandlung. Manchmal reklamierte geringere Risiken für transdermale Östradioltherapie oder Therapien mit anderen Östrogenen als konjugierten equinen Östrogenen konnten bisher zumindest, nicht zuletzt aufgrund einer dünnen Datenbasis, nicht bestätigt werden.

Im Östrogen-Gestagen-Arm der WHI-Studie traten venöse Thromboembolien einschließlich Lungenembolien im Vergleich zur Placebogruppe signifikant vermehrt auf (Inzidenz RH: 2,11, KI 1,58-2,82). In absoluten Risiken ausgedrückt, traten im medianen Beobachtungszeitraum von 5,2 Jahren 18 zusätzliche Ereignisse, davon 8 Lungenembolien, pro 10000 hormonell behandelte Frauen/Anwendungsjahr im Vergleich zur Placebogruppe auf (Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, 2002). Die Erhöhung der Risiken war im ersten Behandlungsjahr evi-dent und blieb während des Beobachtungszeitraums bestehen. In der Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) wurden ebenfalls ein signifikanter Anstieg des relativen Risikos für venöse Thrombosen bei den spätpostmenopausalen Frauen gefunden, der Anstieg der Lungenembolien war nicht signifikant

Eine post-hoc-Analyse sowohl dieser als auch einer weiteren Studie zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen zeigte, dass bei vorhandener genetischer Disposition (Faktor V Mutation) das absolute Risiko sich verdoppelt. Eine andere post-hoc-Analyse wies auf mögliche Interaktionen zwischen einem bestimmten Östradiolrezeptorpolymorphismus, Hormontherapie und Auswirkung auf Adhäsionsmoleküle hin, die klinische Bedeutung dieser Interaktionen ist derzeit unklar.

Eine kleinere prospektive, placebokontrollierte randomisierte Studie bei postmenopausalen Frauen (Östradiol 2 mg + Norethisteronazetat 1 mg/Tag), die anamnestisch eine venöse Thrombose aufwiesen, wurde vorzeitig beendet, da vermehrt Thrombosen in der Hormongruppe auftraten, alle im ersten Studienjahr (8 Ereignisse in der Verum-, 1 Ereignis in der Placebogruppe); in dieser Studie wurden unterschiedliche Veränderungen verschiedener Gerinnungsfaktoren zwischen Hormon- und Placebogruppe beschrieben. Andere prospektive randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Studien brachten analoge Ergebnisse, auch wenn aufgrund der Fallzahl (Studienteilnehmerinnen) keine signifikanten Ergebnisse beschrieben wurden.

Eine gemeinsame Bewertung der bisherigen WHI-Ergebnisse (Östrogen-Gestagen-Kombination), der HERS-Studie, und einer Studie zur Sekundärprophylaxe nach Schlaganfall kommt zu dem Ergebnis, dass sowohl in der Gruppe der 50- bis 59-jährigen Frauen, aber mehr noch in der der 60- bis 69-jährigen eine Zunahme von Lungenembolien durch eine 5-jährige Hormonsubstitution nachweisbar ist. Eine Kombination der Daten dieser vier Studien zeigt, dass 1 von 170 Frauen im Alter von 50-59 Jahren zusätzlich von Brustkrebs, Schlaganfall oder Lun-genembolie bei Hormonanwendung betroffen sein wird, bei 1 von 600 Frauen in der gleichen Altersgruppe werden kolorektale Karzinome oder Oberschenkelhalsbruch vermieden. Bei Frauen in der Altersgruppe 60-69 Jahre steigen die genannten Ri-siken: 1 von 80 wird betroffen sein; aber auch die positiven Effekte sind größer: bei 1 von 180 Hormonanwenderinnen ist damit zu rechnen, dass kolorektale Karzinome und Oberschenkelshalsfrakturen weniger auftreten.

Zusammenfassung
Östrogen-Gestagen-Kombinationen sollten nicht zur Vermeidung von Herzinfarkten oder Schlaganfällen, weder zur Primär- noch zur Sekundärprävention, verordnet werden. Auch für eine alleinige Östrogenanwendung, wie sie bei hysterektomierten Frauen möglich ist, oder die Wahl anderer, nicht-oraler Anwendungsformen, besteht keine belastbare, positive Evidenzbasis.

Die symptomgeleitete Verordnung einer Hormontherapie kann nur nach einer gründ-lichen, stetig zu überprüfenden Nutzen-Risikoabwägung gemeinsam mit der Patien-tin, auch unter Berücksichtigung ihrer Prioritäten in dieser Hinsicht, erfolgen. Dies gilt insbesondere, wenn bereits Risikofaktoren für eine Thromboembolie vorliegen, wie z. B. Thromboembolie in der (Familien-)Anamnese, Krebserkrankungen, Immobilisierung oder eine ausgeprägte Adipositas. Zu Beginn einer jeden Östrogentherapie besteht ein erhöhtes Thrombose- / Embolierisiko, auch bei Frauen mit bisher unauffälliger Anamnese.

Ausgewählte Originalarbeiten
1) Grady D, Rubin SM, Petiti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-1037.
2) Bonita R, Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-344.
3) Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecological Endocrinology. 1997;11:341-355.
4) Mendelsohn ME, Karas RH. Mechanisms of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
5) Austin CE. Chronic and acute effects of oestrogens on vascular contractility. J Hypert 2000;18:1365-1378.
6) Pines A, Fisman EZ, Levo Y, et al. Menopause-induced changes in left ventricular wall thickness. Am J Cardiol 1993;72:240-241.
7) Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993;342:133-136.
8) Dobs AS, Nieto FJ, Szklo M, et al. Risk factors for popliteal and carotid wall thickness in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1999;150:1055-1067.
9) Joakimsen O, Bonaa KH, Stensland-Bugge E, Jacobsen BK. Population-based study of age at menopause and ultrasound assessed carotid atherosclerosis. The Tromso study. J Clin Epidemiol 2000;53:525-530.
10) Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-529.
11) Angerer P, Stork S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:262-268.
12) Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-953.
13) Mikkola TS, Clarckson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605-619.
14) Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998;19:55-72.
15) Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-941.
16) Rodriguez C, Calle EE, Patel AV, et al. Effect of body mass on the association between estrogen replacement therapy and mortality among elderly US women. Am J Epidemiol 2001;153:145-152.
17) Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000;343:530-537
18) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary artery disease in post menopausal women. JAMA 1998;280:605-613.
19) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits from the women's Health Initiative in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333.