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La maladie de l'artère coronaire (MAC) et les attaques cardiaques sont les premières causes de mort parmi les femmes au-dessus des 60 ans. Une femme de 50 ans a une probabilité d'environ 50% de les développer et 30% d'en mourir (1). L'attaque cardiaque reste une cause principale d'infirmité et de mort parmi les femmes et des données récentes suggèrent que une femme sur six dans les pays développés mourra d'attaque cardiaque (2). Il est important de se souvenir que dans toute catégorie, les maladies cardiovasculaires parmi les femmes ont un pire pronostic que parmi les hommes, en particulier parmi les diabétiques. Donc, en contraste avec la croyance populaire que les femmes sont " immunes " à ces maladies, il est raisonnable d'affirmer que des mesures préventives pour en réduire le risque devraient être implémentées chez les femmes comme chez les hommes.
L'incidence de MAC et attaques cardiaques grandit après la ménopause. Ce procès est parallèle avec des changements métaboliques qui s'ajoutent pour créer un facteur de risque pas favorable de la maladie cardiovasculaire (3). Cette syndrome métabolique ménopausique, qui inclut une prise de poids et des changements parmi les lipides, la résistance de l'insuline et la fonction endothéliale, ainsi que des niveaux augmentés d'homocystéine, Lp (a) et plusieurs facteurs de coagulation, sont en partie attribuables à une déficience d'estrogène, et peuvent être réversibles en suivant une thérapie de substitution hormonale (TSH). Le traitement par estrogène mène à un abaissement de cholestérol LDL et une élévation de cholestérol HDL, une diminution en résistance de l'insuline, homocystéine et Lp (a), et une amélioration de la fonction endothéliale (à travers les médiateurs vasodilatateurs et vasoconstricteurs). Il faudrait mentionner que des changements métaboliques adverses peuvent se produire aussi, comme une augmentation en triglycérides, en protéine C-réactive et en facteurs pro coagulantes. Un équilibre complexe entre facteurs et médiateurs vasodilatateurs et vasoconstricteurs maintient la fonction vasculaire (4-5). La vasodilatation est largement conduite par l'acétylcholine et la vasoconstriction par l'endothéline. Le procès de vieillissement inclut un dérangement de la fonction vasculaire. Ceci devient évident parmi les hommes autour des 40ans, mais parmi les femmes ne se produit qu'après la ménopause, dû au rôle vasculaire important joué par l'estrogène. A part les effets de l'estrogène sur la synthèse de l'oxyde nitrique, prostacyclines et endothéline, il a aussi un effet de blocage du calcium et des propriétés inhibant de l'ace. Puisque l'estrogène promeuve la relaxation vasculaire et empêche la contraction vasculaire, le résultat net est une résistance vasculaire réduite et un flux de sang augmenté et perfusion des tissus. Aussi, la ménopause est associée avec une hypertrophie relative des parois du coeur et septum, alors que la substitution de l'estrogène reverse ces altérations anatomiques (6). Les résultats ci-dessus sont en ligne avec l'effet anti-ischémique de l'estrogène reporté par plusieurs études (7).
L'épaisseur de la carotide intima média, évaluée par ultrasonographie B-mode, est considérée n bon marqueur aussi pour l'artériosclérose coronaire. Beaucoup d'études qui ont investigué le risque d'attaque cardiaque ou infarctus myocardique utilisent ce paramètre. Plusieurs grandes enquêtes démontrent que la ménopause est associée avec un épaississement des parois artérielles de la carotide, alors que le substitution hormonale est associé avec une intima-média plus souple (8-9). Ces données pointent à l'effet protecteur des hormones, probablement dû au retardement de la formation d'athéromes.
Nous avons à présent discuté des effets secondaires et du développement d'athéromes. Mais est-ce que la TSH aide les athéromes? L'étude REA (Substitution d'estrogènes et Artériosclérose) a investigué ce problème en performant des angiographies coronariennes répétés avant l'initiation de la TSH et après 3.5 ans (10). La conclusion de cette étude a été que le progrès de l'artériosclérose coronaire sur cette période était le même parmi les utilisatrices d'hormones et les non utilisatrices. Une autre étude récente importante a concerné les effets de la thérapie hormonale buccale sur le progrès de l'artériosclérose de la carotide parmi les femmes saines avec une épaisseur intima média établie(>1 mm) à la base (11). A la fin de 48 semaines de suite, les changements d'épaisseur de la paroi étaient similaires parmi les utilisatrices d'hormones et les non utilisatrices. En contraste avec ce résultat, une autre étude a montré que la progression de l'artériosclérose de la carotide sous clinique pendant deux ans de suite était significativement plus basse parmi les utilisatrices d'estradiol que parmi le groupe prenant un placebo (12). Il semble donc que la substitution d'hormones pourrait retarder le développement des plaques artérioscléreuses quand l'endothélium est encore intact, mais une fois que la femme a artériosclérose artérielle établie le traitement aux estrogènes a probablement un effet mineur ou nul sur sa progression. Une série d'études sur les singes a trouvé des résultats qui supportent ce concept (13).Pour des raisons pratiques, ce qui compte vraiment est bien sûr si la TSH réduit ou pas le risque de maladies cardiovasculaires. Il y a eu plusieurs études à c sujet, la plupart desquelles montre un effet bénéfique de la TSH, en particulier un risque mineur de MAC (14). Il est important de noter que presque toutes les études étaient observationnelles. Les données plus vastes publiées au sujet de la prévention primaire est le Nurses' Health Study aux Etats-Unis, dans lequel ont participé 70,000 femmes post ménopausées (15). Le risque relatif d'un accident coronaire sur une période d'étude de 20 ans est 0.54 pour les utilisatrices d'estrogène. Les résultats concernant la TSH et le risque d'attaque cardiaque sont problématiques car, contrairement à la MAC, les femmes qui utilisent un estrogène conjugué en dose standard ou haute ont une augmentation significative du risque d'infarctus, alors que celles qui en prennent des doses plus basses sont protégées par ce dernier. L'Etude de Prévention du Cancer II adresse la mortalité cardiovasculaire parmi les femmes post ménopausées saines (16). La cohorte était immense - autour de 290,000 participantes - et la période d'étude était 12 ans. Le 12 % avait toujours utilisés les hormones et 22% étaient utilisatrices passées. Pendant cette période, environ 31,000 femmes sont mortes. L'utilisation d'hormones était associée avec une réduction de 34% du risque de MAC, et de 19% du risque d'infarctus. Une publication récente du Nurses' Health Study met la cardioprotéction par la TSH dans une perspective différente (17). L'article analyse les tendances dans l'incidence de la MAC aux EU de 1980 à 1994. L'étude suggère que 31% du déclin de 'incidence de MAC dans cette période est le résultat de l'amélioration des habitudes alimentaires, le déclin de la cigarette, et troisièmement de l'augmentation de l'utilisation d'hormones en post ménopause. Mais dans cette ère de médicine basée sur les faits, nous nous attendons à des réponses définitives sur la prévention par TSH seulement quand des études projetées de manière appropriée déclarent leurs résultats. Une de ces investigations a été l'Etude Coeur et Substitution d'estrogène/Progestine (HERS) (18). L'étude comptait 2763 femmes post ménopausées sous les 80 ans (la moyenne étant 67 ans) qui souffraient d'une MAC documentée. Ces femmes étaient allouées aléatoirement dans un traitement hormonal (Prémarine 0.625 mg plus MPA 2.5 mg par jour) ou placebo pour une période de 5 ans. Les résultats de cette étude ont été surprenants: pas de différence générale entre le groupe TSH et le placebo par rapport la mortalité totale et celle cardiaque, et par rapport à l'incidence d'infarctus myocardique, malgré une diminution de cholestérol LDL et une augmentation de cholestérol HDL parmi les utilisatrices d'hormones. En addition, le groupe TSH souffrait plus de thrombose embolique veineuse. Ces données du HERS ont ouvert un débat sur le problème suivant: est-ce que le substitution hormonale au long terme - comme traitement prophylactique des maladies du coeur - est vraiment conseillable? Le débat est devenu encore plus animé à la suite de la terminaison prématurée du bras combine continu du Women's Health Initiative (WHI) (19). Ce test de prévention primaire sur 16,000 femmes post ménopausées n'a démontré aucun bénéfice cardiovasculaire pour les utilisatrices d'hormones après 5 ans d'étude, et en fait a créé plus de problèmes à ces dernières. Le risque plus élevé de cancer du sein attendu était apparent comme dans les études précédentes. Les résultats du hers et du WHI semblent jeter une immense ombre sur le problème de la TSH et la cardioprévention, en causant une panique pas nécessaire parmi le public, dû surtout à la désinformation. Les deux études avaient recruté des femmes autour des 60 ans, donc les données ne devraient pas être appliquées aux femmes plus jeunes. Les deux utilisaient le Prempro, une combinaison spécifique CEE-MPA, donc nous devrions faire attention avant de généraliser les données à toutes les préparations hormonales. Donc où en sommes-nous en 2002? Comment résumons-nous les données cliniques t épidémiologiques? Les effets cardiovasculaires des stéroïdes sexuels féminins ont plusieurs faces et sont très complexes. Différentes situations de maladie, différents organes cibles et différentes solutions thérapeutiques peuvent exhiber des effets différents des estrogènes et des progestines. En plus, l'interprétation des études de population peut être problématique en soi-même, en vue du nombre de facteurs de confusion et des préjugés impliqués ainsi que des défauts méthodologiques qui sont découverts seulement post-hoc. Il semble donc que dans une situation si compliquée tirer des conclusions définitives et des suggestions est une tâche presque impossible. Je suggère aux médecins d'essayer à suivre les données cliniques en regardant le cadre général plutôt que le détail, et d'essayer à individualiser la thérapie pour maximiser les bénéfices et minimiser les réactions adverses et les risques. Alors que l'efficacité prouvée de la TSH envers la réduction des symptômes ménopausiques n'a jamais été contrastée, et l'ostéoprotection étant encore une des considérations principales de la TSH, nous devrions nous tenir à ces indications. Prescrire des hormones pour empêcher une MAC ou un infarctus est fortement déconseillé.
References
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4) Mendelsohn ME, Karas RH. Mechanisms of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
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18) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary artery disease in post menopausal women. JAMA 1998;280:605-613.
19) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits from the women's Health Initiative in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333.
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