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" Résultats des Maladies Cardiovasculaires Pendant 6.8 Ans de Thérapie Hormonale Suite de l'Etude: Coeur et Substitution d' Estrogène/Progestine (HERS II)
»ETUDES COURANTES
Auteur:
S. Palacios
Gynaecologist
Dernière Analyse: 28/08/2003
IAu cours des quelques années, depuis que le terme MSRE (modulateurs sélectifs des récepteurs d'estrogène) été inventé, les études et les emplois de ces molécules ont accéléré à une vitesse que nous aurions pas pu imaginer. Les MSRE son tune classe de composes qui ont été are a class développés à fin de retenir les effets bénéfiques de la thérapie de substitution hormonale (TSH) sur les os et le système cardiovasculaire, mais pas leurs effets sur les seins et l'utérus.
En ce moment, nous avons deux MSRE chimiquement différents qui ont été approuvés pour l'emploi clinique, le Tamoxifen et le Raloxifene.Chaque MSRE produit des changements structurels différents dans les récepteurs d'estrogène alpha et bêta, qui ont la fonction de stimuler ou inhiber l'activité génique de transcription des estrogènes. C'est la raison pour laquelle chaque MSRE a une activité spécifique ostrogénique ou anti-ostrogénique.
Les Autorités de Santé Européennes et Américaines ont approuvé l'emploi des MSRE pour le traitement du cancer du sein (Tamoxifen and Toremifen), pour la chimio-prévention du cancer du sein (Tamoxifen) et de l'ostéoporose (Raloxifene). Pourtant, ces médicaments on des effets secondaires. Le Tamoxifen augmente le cancer de l'endomètre et, avec le Toremifen et/ou le Raloxifen, augmente les accidents trombemboliques.
TLa recherche de nouveaux MSRE doit se fonder sur une connaissance réelle des MSRE disponible aujourd'hui à fin d'obtenir un estrogène sélectif idéal, qui aura un effet positif sur les os, qui règlera le métabolisme lipidique résultants en un rapport cardiovasculaire positif HDL:LDL, et qui apaisera l'instabilité vasomotrice, sans stimuler l'endomètre utérin ou le sein.
Les médecins ont accepté le terme MSRE et ont identifié de nouvelles possibilité pour en trouver un nouveau. Ces pourquoi nous nous attendons à des résultats significatifs provenant des recherches cliniques courantes au sujet des MSRE présents et du développement de nouveaux MSRE. A présent, deux MSRE en phase 3 de leur développement clinique: le Basedoxifene Acetate et le Lasofoxifene.
MSRE Courants
Tamoxifen
C'est le premier MSRE accepté pour le traitement du cancer du sein. Il est plus efficace sur les femmes pré ménopausées ou post ménopausées ayant le cancer du sein et ayant des récepteurs ostrogéniques positifs. Depuis 1998, il est aussi utilisé pour la chimio-prévention du cancer du sein. Pourtant, il possède des effets secondaires comme les accidents thromboemboliques, l'augmentation du risque du cancer à l'endomètre et des cataractes. En fait, plusieurs études ont montré que le tamoxifen a une action antagoniste sur le squelette et sur le métabolisme des lipoprotéines dans les femmes post ménopausées. Cependant, puisque son utilisation à long terme est associé avec un risque augmenté de cancer de l'endomètre, le Tamoxifen en général ne peut pas être utilisé par des femmes post ménopausées saines. Ceci a porté au développement de nouvelles molécules privées de cet effet secondaire.
Raloxifene
Une molécule benzothiophène non- stéroïdienne qui a été étudiée en profondeur dans les phases II et III de la période d'essai. Elle est utilisée pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose post ménopause. Elle a des effets ostrogéniques sur les os et le métabolisme du cholestérol mais se comporte comme antiestrogène sur les glands mammaires et le tissue de l'endomètre. Dans la prévention de la perte post ménopause d'os et des fractures vertébrales, les effets du Raloxifen ont été établis en plusieurs études choisies au hasard et comparées avec un placebo. Effets secondaires communs découverts avec l'utilisation du Raloxifene incluent bouffées de chaleur et crampes aux jambes. L'effet plus grave associé avec son utilisation est le thromboembolisme veineux. L'étude des multiples issues de l'évaluation du Raloxifene (MIER) était un essai incluant des femmes post ménopausées ayant l'ostéoporose et traitées avec un placebo ou avec 60mg/jour de Raloxifene (n= 2.576 2557). Les résultats après 4 ans indiquent que le Raloxifene diminue le risque de fractures vertébrales dans 34% des femmes avec ostéoporose et ayant eu des fractures précédentes, et dans 49% des femmes avec ostéoporose mais sans fractures précédentes. Cette étude a été prolongée en une nouvelle étude appelée CORE.
Etudes courantes avec le Raloxifene
Essai Ruth (L'Utilisation du Raloxifene pour le Coeur) Ruth est une période d'essai contrôlée internationale, multicentrique, au hasard et comparée à un placebo sur 10.101 femmes post ménopausées de 55 ans ou plus provenant de 26 pays. La fin de ce procès est prévue pour l'année 2006. L'objectif de l'étude est de déterminer l'effet de 60 mg de Raloxifene, comparés à un placebo, sur les évènements cardiovasculaires plus importants et sur le cancer du sein. L'étude est à présent en phase III et continue.
Essai Star (L'étude du Tamoxifen et du Raloxifene)Celle-ci est une étude en phase III, continue, à propos du Tamoxien et du Raloxifene pour la prévention du cancer du sein. C'est une des plus grandes expériences qui ont eu lieu pour la prévention du cancer du sein. Au total, 22.000 femmes post ménopausées entre 35 et 59 ans à risque élevé de cancer du sein seront appelées à participer en environ 400 endroits aux Etats-Unis, Puerto Rico et au Canada.L'objectif primaire de l'étude est de déterminer si 60 mg/jour de Raloxifene sont plus ou moins efficaces de 20 mg/jour de Tamoxifen par rapport au taux significatif de réduction du cancer du sein dans les femmes post ménopausées à risque élevé de cancer du sein.Toxicité, effets collatéraux et les effets sur la qualité de vie provoqués par deux molécules seront aussi estimés.
Nouveaux MSRE continus
Droloxifene
Semblable au Tamoxifen. Il s'agit d'un puissant anti-ostrogénique pour la glande mammaire. Les résultats des études en phase II, qui ont été conduites sur femmes e état avancé de cancer du sein, sont les suivants : 17-31%, 30-44% et 31-42% selon les doses suivantes : 20, 40 ou 100 mg/jour de Draloxifene. Les effets collatéraux dans ces études ont été bouffées de chaleur, sècheresse vaginale, embolisme pulmonaire et thrombose des veines.
Idoxifene
Il s'agit d'un nouveau MSRE avec un pouvoir ostrogénique mineur et une activité anti-ostrogénique meilleure par rapport au Tamoxifene.
Arzoxifene
Analogue au Benzotiofen et similaire au Raloxifen. Les études pré-cliniques ont trouvé un fort effet anti-ostrogénique sur le sein et l'utérus et un effet ostrogénique sur les os et les lipides. En phase d'étude I l'effet secondaire le plus commun sont les bouffées de chaleur. A présent, les études continuent en phase II et III.
Basedoxifene
Un MSRE de troisième génération qui a aussi montré en étude pré-clinique un effet ostrogénique sur le squelette et le système cardiovasculaire, ainsi qu'un effet anti-ostrogénique sur le tissu mammaire et l'utérus. Les données pré-cliniques fournies par les étudiants montrent que le Basedoxifene agit sélectivement en tant qu'antagoniste ostrogénique sur le squelette et le système cardiovasculaire, alors que les effets sur l'utérus sont presque inexistants.
Lasofoxifen
Un MSRE sur lequel beaucoup d'attentes se concentrent. Il a des effets positifs sur les os et le métabolisme des lipides sans avoir d'effets sur l'utérus A présent, les études se trouvent en phase III.
Ospemifene
Il s'agit d'un nouveau MSRE développé pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose. A présent nous avons les résultats de trois recherches cliniques, deux en phase I et une en phase II. Il a montré, sur des femmes saines et post ménopausées, un effet positif sur les os et sur la réduction du cholestérol LDL, et des effets similaires sur le tissu de l'endomètre comme le Raloxifene.
Le futur
Les MSRE ne toucheront pas, dans les années à venir, au pouvoir ostrogénique de la TSH, mais ils sont une alternative disponible aux femmes pour lesquelles la TSH est contra indiquée: celle qui ne peut pas tolérer les effets secondaires, ou celle qui l'a déjà utilisée pendant plus que 4 ans. Depuis l'étude WHY, les MSRE seront le premier choix de thérapie pour ces femmes post ménopausées qui ont utilisé la TSH pendant plus que 4 ans. Nous continuons à croire que les MSRE deviendront très important non seulement dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose, mais aussi dans la prévention du cancer du sein et des maladies cardiovasculaires. Nous nous attendons aussi à des effets sur le système nerveux central. Si possible, ce traitement devrait être individualisé pour optimiser le traitement de chaque femme individuellement.
REFERENCES
1. Osborne CK, Zhao H and Fuqua SAW. Selective estrogen receptor modulators: structure, function and clinical use. J Clin Oncol, 2000; 18:3172-3186.
2. Early Breast Cancer Trialist´s Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet, 1998; 351:1451-1467.
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