The Menopause Web Reference

Coronaire hartziekte (CHZ) en cerebrovasculaire aandoeningen (CVA) zijn de belangrijkste doodsoorzaken voor vrouwen boven de leeftijd van 60 jaar. Een 50 jarige vrouw heeft ongeveer 50% kans op het ontwikkelen van CHD en ongeveer 30% op sterfte t.g.v. CHD (1). CVA blijft een belangrijke oorzaak van handicap en sterfte bij vrouwen en recente gegevens wijzen erop dat één op de zes vrouwen in de westerse landen zullen sterven aan CVA (2). Het is belangrijk te onthouden dat in alle categorieën van cardiovasculaire ziekten, de vrouw een slechtere prognose heeft dan de man, vooral voor diabetici. Dus, in tegenstelling tot wat over het algemeen gedacht wordt, dat vrouwen "immuun" zijn voor cardiovasculaire ziekten, zijn alle preventieve maatregelen om cardiovasculaire ziekten te beperken, voor de vrouw van toepassing evenals voor de man. De incidentie van CHZ en CVA stijgt na de menopauze. Dit proces loopt parallel aan metabole veranderingen, die bijdragen aan het ontstaan van een ongunstig risicofactor profiel voor cardiovasculaire ziekte (3). Dit menopauzale metabole syndroom, dat gewichtsstijging en veranderingen van lipiden, insulineresistentie en endotheelfunctie inhoudt, evenals verhoogde spiegels van homocysteine, Lp (a) en enkele stollingsfactoren, kan deels verklaard worden door oestrogeendeficiëntie, en kan hersteld worden na hormoon suppletie therapie (HST). Oestrogeentherapie leidt tot daling van LDL cholesterol en stijging of HDL cholesterol, een daling van insulineresistentie, homocysteine en Lp(a), en verbetering van endotheelfunctie (via zowel de vasodilatatoire en vasoconstrictoire mediatoren). Hierbij moet vermeld worden dat metabole veranderingen ook kunnen optreden, zoals een stijging van triglyceriden, van C- reactief proteïne en van stollingsbevorderende factoren.
Een complexe balans tussen vasodilatatoire en vasoconstrictoire factoren en mediatoren zorgen voor het behoud van de vaatfunctie (4-5). Vasodilatatie is grotendeels het gevolg van acetylcholine en vasoconstrictie is het gevolg van endotheline. Het verouderingsproces houdt verstoring van de vaatfunctie in. Dit wordt duidelijk bij mannen van begin 40 jaar, maar bij vrouwen treedt het pas op na de menopauze, hetgeen duidt op de belangrijke rol van oestrogeen. Naast het effect van oestrogeen op nitric oxide synthase, prostacyclines en endotheline, heeft het ook eigenschappen van een calciumantagonist en ACE remmer. Aangezien oestrogeen vasculaire relaxatie stimuleert en vasculaire contractie tegengaat, is het netto resultaat een verminderde vaatweerstand en toegenomen bloedstroom en weefselperfusie. Bovendien wordt de menopauze geassocieerd met een relatieve hypertrofie van de wanden en het septum van het hart, terwijl oestrogeen suppletie deze anatomische veranderingen herstelt (6). De bovenstaande bevindingen zijn ook in lijn met het anti-ischemische effect van oestrogeen dat in verschillende studies gerapporteerd is (7).
De intima-media dikte van de a.carotis, geëvalueerd via B-mode echografie, wordt als een goede marker beschouwd, ook voor coronaire atherosclerose. In vele onderzoeken, waarbij het risico op CVA of myocard infarct is bestudeerd, werd deze parameter gebruikt. Verscheidene grote surveys toonden aan, dat de menopauze geassocieerd is met verdikte vaten van de a.carotis, terwijl hormoonsuppletie geassocieerd was met dunnere intima-media (8-9). Deze gegevens wijzen op een beschermend effect van hormonen mogelijk door vertraging van atheroomformatie.
Tot dusver hebben wij gediscussieerd over secundaire eindpunten en de ontwikkeling van atheromata. Maar heeft HST iets te maken met reeds bestaande atheromata? De ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerose) studie keek naar dit onderwerp, waarbij herhaalde coronair angiogrammen werden uitgevoerd vóór de start van HST en na 3.5-jaar follow-up (10). De conclusie van de studie was dat de progressie van coronaire atherosclerose over deze periode hetzelfde was voor hormoongebruiksters en niet-gebruikster. Een andere recente belangrijke studie keek naar het effect van orale hormoontherapie op de progressie van atherosclerose van de a.carotis bij gezonde vrouwen met vastgestelde verdikking van intima-media(>1 mm) op baseline (11). Na 48 weken follow-up waren de veranderingen van de dikte van de vaatwand hetzelfde voor de vrouwen die hormonen gebruikten en een controlegroep van niet-gebruiksters. In tegenstelling met de resultaten van deze studie, liet een andere studie zien dat de progressie van subklinische atherosclerose van de a.carotis gedurende 2-jaar follow-up significant trager was bij oestradiol gebruiksters dan bij de placebo groep (12). Daardoor lijkt het dat hormoonsuppletie de ontwikkeling van atherosclerotische plaques kan vertragen als het endothelium nog intact is, maar als bij een vrouw eenmaal arteriële atherosclerose is vastgesteld, heeft behandeling oestrogeen waarschijnlijk een minimaal of geen effect op de progressie. Een aantal studies bij apen leidden tot resultaten die dit concept onderbouwen (13).
Om praktische redenen gaat het er in feite om of HST al of niet de kans op cardiovasculaire ziekten vermindert.
Er zijn veel studies geweest over dit onderwerp, waarvan het merendeel een gunstig effect van HST liet zien, namelijk een verminderd risico voor CHZ bij hormoongebruiksters (14). Het is belangrijk om op te merken dat bijna alle studies observationeel waren. De grootste gepubliceerde studie voor primaire preventie is de Nurses' Health Study in de Verenigde Staten, waarin 70000 postmenopauzale vrouwen hebben deelgenomen (15).
Het relatieve risico van een ernstige coronaire aandoening over een periode van 20-jaar follow-up was 0.54 voor gebruiksters van oestrogeen. De resultaten ten aanzien van HST en de kans op CVA gaven problemen aangezien in tegenstelling tot CHZ, hadden vrouwen die een standaard of een hoge dosis geconjugeerd oestrogeen gebruikten een significant verhoogd risico van CVA, terwijl degenen die een lage dosis oestrogeen kregen in feite beschermd waren tegen CVA.
In de Cancer Prevention Study II werd cardiovasculaire sterfte bij gezonde postmenopauzale vrouwen bepaald (16). De cohort was enorm - rond 290000 deelneemsters - en de follow-up periode was 12 jaar.
Er waren 12% ooit gebruiksters van hormonen en 22% gebruiksters in het verleden. Gedurende de follow-up stierven ongeveer 31000 vrouwen.
Hormoongebruik was geassocieerd met een reductie van 34% voor het risico van CHZ, en 19% reductie van het CVA risico. Een recente publicatie van de Nurses' Health Study brengt cardioprotectie met HST in een ander daglicht (17). Het artikel analyseert de trends van de incidentie van CHZ in de VS van 1980 tot 1994.
De studie suggereert dat de 31% afname van de incidentie van CHZ gedurende deze periode het resultaat is van verbeterde dieetgewoonten, minder roken en -op de derde plaats- stijging van het gebruik van postmenopauzaal hormoongebruik. Maar op het gebied van evidence-based medicine verwachten we slechts definitieve antwoorden te krijgen over preventie door HST, wanneer goed uitgevoerde dubbelblind placebo gecontroleerde studies gegevens vrijgeven. Zo'n onderzoek was de Heart and Oestrogeen/Progestin Replacement Study (HERS) (18). In de studie werden 2763 postmenopauzale vrouwen jonger dan 80 jaar (gemiddeld 67 jaar) gerecruteerd met een bewezen CHZ.
Vrouwen kregen at random een hormoon (Premarin 0.625 mg plus MPA 2.5 mg per dag) of placebo behandeling toegewezen voor een periode van 5-jaar follow-up. De resultaten van de studie waren verrassend: geen verschil tussen de hormoongroep en de placebogroep voor cardiale sterfte en totale sterfte en de incidentie van MI en CVA, ondanks een daling van LDL-cholesterol en een stijging van HDL-cholesterol bij de hormoongebruiksters.
Bovendien leed de HST groep meer aan veneuze thromboembolieën. Deze gegevens van de HERS studie hebben een debat geopend over het onderwerp of langdurige hormoonsuppletie - als een profylactische behandeling voor hartziekte - werkelijk geadviseerd moet worden. Het debat werd zelfs sterker ten gevolge van de voortijdige beëindiging van de continu gecombineerde groep van de Women's Health Initiative (WHI) (19). Deze primaire preventie studie bij 16000 postmenopauzale vrouwen liet geen enkel cardiovasculair voordeel zien voor hormoongebruiksters na 5 jaar follow-up, en er waren in feite meer ernstige bijwerkingen onder de gebruiksters. Het verwachte hogere risico van borstkanker was duidelijk evenals in andere studies.
De resultaten van de HERS en de WHI lijken een enorme schaduw te werpen op het onderwerp van HST en cardiopreventie en onnodige paniek te veroorzaken onder het publiek, veelal vanwege verkeerde informatie. Beide studies rekruteerden vrouwen in de leeftijd van rond de 65 jaar, dus zouden deze gegevens niet moeten worden geëxtrapoleerd naar de vroege menopauze. In beide studies werd Prempro gebruikt, een specifieke CEE-MPA combinatie en derhalve moeten we voorzichtig zijn om de gegevens te generaliseren naar alle hormonale preparaten.
Dus, waar staan wij in het jaar 2002? Hoe moeten we de klinische en epidemiologische gegevens samenvatten? De cardiovasculaire effecten van vrouwelijke geslachtssteroïden hebben veel facetten en zijn zeer complex. Verschillende situaties bij ziekten, verschillende target organen en verschillende therapeutische schema's kunnen verschillende effecten van oestrogenen en progestagenen vertonen.
Verder kan de interpretatie van populatiestudies op zichzelf een probleem zijn, met het oog op alle betrokken confounders en bias evenals methodologische mankementen die slechts achteraf ontdekt worden.
Daarom lijkt het dat in zulke complexe situaties het een bijna onmogelijke taak is, om definitieve conclusies te trekken en richtlijnen te maken.
Mijn suggestie naar clinici is om te proberen de belangrijkste stroom aan klinische gegevens te volgen, en naar het algemene beeld te kijken in plaats van naar de kleine details en om te proberen de therapie te individualiseren om zodoende de voordelen te maximaliseren en de bijwerkingen en risico's minimaliseren. Terwijl de goed bewezen effectiviteit van HST in het reduceren van overgangsklachten nooit is betwist en bescherming tegen osteoporose nog steeds een belangrijke overweging is voor HST, zouden wij ons moeten vasthouden aan deze indicaties. Het voorschrijven van hormonen voor de preventie van CHZ of CVA wordt sterk afgeraden.

Referenties
1) Grady D, Rubin SM, Petiti DB, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992;117:1016-1037.
2) Bonita R, Epidemiology of stroke. Lancet 1992;339:342-344.
3) Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecological Endocrinology. 1997;11:341-355.
4) Mendelsohn ME, Karas RH. Mechanisms of disease: the protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med 1999;340:1801-1811.
5) Austin CE. Chronic and acute effects of oestrogens on vascular contractility. J Hypert 2000;18:1365-1378.
6) Pines A, Fisman EZ, Levo Y, et al. Menopause-induced changes in left ventricular wall thickness. Am J Cardiol 1993;72:240-241.
7) Rosano GMC, Sarrel PM, Poole-Wilson PA, et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischemia in women with coronary artery disease. Lancet 1993;342:133-136.
8) Dobs AS, Nieto FJ, Szklo M, et al. Risk factors for popliteal and carotid wall thickness in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Epidemiol 1999;150:1055-1067.
9) Joakimsen O, Bonaa KH, Stensland-Bugge E, Jacobsen BK. Population-based study of age at menopause and ultrasound assessed carotid atherosclerosis. The Tromso study. J Clin Epidemiol 2000;53:525-530.
10) Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronary artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000;343:522-529.
11) Angerer P, Stork S, Kothny W, Schmitt P, von Schacky C. Effect of oral postmenopausal hormone replacement on progression of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:262-268.
12) Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al. Estrogen in the prevention of atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;135:939-953.
13) Mikkola TS, Clarckson TB. Estrogen replacement therapy, atherosclerosis and vascular function. Cardiovasc Res 2002;53:605-619.
14) Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998;19:55-72.
15) Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933-941.
16) Rodriguez C, Calle EE, Patel AV, et al. Effect of body mass on the association between estrogen replacement therapy and mortality among elderly US women. Am J Epidemiol 2001;153:145-152.
17) Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Trends in the incidence of coronary heart disease and changes in diet and lifestyle in women. N Engl J Med 2000;343:530-537.
18) Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary artery disease in post menopausal women. JAMA 1998;280:605-613.
19) Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits from the women's Health Initiative in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333.